宝藏级物质：肠道微生物群

2020年4月23日，著名期刊《PNAS》发布了一篇报道，常用于帕金森综合症治疗的药物左旋多巴的副作用可能与患者的肠道微生物群相关。这一资讯引起了我们的关注，今天，就让药时代来为大家梳理一下近几年肠道微生物群相关研究的进展。

为什么肠道微生物群值得关注？

地球上的生命形式可以分为三个大类:古生菌、细菌和真核生物。在数十亿年的进化过程中，所有的生命都是从一个简单的单细胞共同进化而来，这导致了有机体中细胞的复杂性。

人类是一个超级有机体，与数以万亿计的微生物和谐共存。人体和共生体的集体基因组被称为全基因组。无论是宿主基因组的改变，还是微生物群落的改变，都可能使全基因组发生变化，并保持一定的保真度，以保持全基因组的可塑性。

2001年，人类基因组计划(Human Genome Project)得出了一项结论：在了解人类和微生物之间的协同活动之前，生物学上的最高成就是不完整的。随后，科学家们为了研究人类与微生物群落之间的关系展开了几项科研项目。人类微生物组计划(HMP)和人类肠道宏基因组计划(MetaHIT)中的发现为微生物组研究开辟了新领域，有助于对人体四个主要定植位点（口腔、肠道、阴道和皮肤）的宿主微生物相互作用加深了解。在这四个位点中，人体肠道菌群因具有特殊的临床意义引起了微生物学家的关注。

肠道微生物群是人体不可分割的一部分，它们和人体一起进化。人们出生开始，微生物群就与人体共存，并在成年期保持稳定性和多样性，与人体的生长、发育、衰老、死亡同步。基因组测序技术、生物信息技术研究和社会文明发展的最新研究成果使研究人员能够比以前更详细地探索微生物群，特别是微生物群的功能性问题。越来越多的实验结果表明，虽然肠道菌群的一部分是固定不变的定制菌群，但从婴儿到老年人、从原始部落到现代社会，在不同的生理条件下，肠道菌群的成员是动态变化的。虽然肠道菌群会发生动态变化，但它在人体的免疫、代谢、结构和神经系统等方面发挥的基本功能是不变的。肠道菌群对个体的身心健康也有重要影响。对肠道微生物群的深入了解推动了临床药物和治疗技术的发展，如益生菌、药物和粪便移植技术的临床应用，为人类诸多健康问题提供了解决方案。

肠道微生物群有什么用？

人体的肠道微生物群由肠道内环境和寄生于肠道的微生物共同构成，这些微生物包括固有菌、共生菌、过路菌。在人体内肠道菌群数量相对固定，可达10¹²—10¹⁴个，是人体自身细胞数目的10倍。这些细菌大多数为类杆菌、优杆菌、消化球菌以及双歧杆菌等专性厌氧菌，约占肠道总菌量的99%；肠杆菌、肠球菌、乳酸杆菌等兼性厌氧菌约占总菌量的1%，这些不同的肠道菌群构成复杂的肠道微生态系统。人体肠道微生物群错综复杂，各微生物群之间相互依存、相互制约，彼此保持着一定比例，按照一定的顺序定植于肠壁的特定部位，参与机体代谢，发挥免疫屏障作用。

接下来，让我们简单来了解一下肠道微生物群的最新研究进展。

1.肠道微生物群与肥胖

随着经济的发展，肥胖人数在全球范围内大幅增加。多项研究显示肠道微生物失调与肥胖及其相关疾病密切关联。肠道微生物对膳食多糖有很强的降解能力，可以使宿主从食物中吸收大量的能量。有研究发现，与普通小鼠相比，无菌小鼠的肥胖程度更低，将普通小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠，尽管摄食量减少了但无菌小鼠体脂增加60%，并出现了胰岛素抵抗。还有研究发现肥胖人群肠道菌群的菌种类型存在比例失调，同时细菌总数量及生物多样性也下降。有研究将肥胖称作一种“传染性疾病”，将同窝瘦鼠与同窝肥胖小鼠高脂饮食共同饲养，结果肥胖小鼠的肥胖表征得到了改善，而分析狗与其饲养家庭成员的肠道菌群，结果发现二者肠道菌群非常相似，这种“群体免疫”也许会在肥胖的预防方面发挥作用。

在肠道菌群应用于体重控制方面，益生菌的使用可能为疾病的预防和治疗带来新的方法。有研究者给予严重营养不良的儿童口服益生菌治疗，发现这一方法可显著降低患儿的死亡率。但不同益生菌对机体的影响可表现出不同的作用，加氏乳杆菌可以显著减少腹部内脏、皮下脂肪面积，降低体重、腰围、臀围、BMI。不过，并没有更加深入的研究证实益生菌对机体的作用，发酵乳杆菌、乳酸菌可能与体重增加有关，而植物乳杆菌和加氏乳杆菌与体重减轻有关，由于大部分关于益生菌的研究是由食品行业进行的，因此为了增加益生菌产品的销量，研究者可能过于夸大了益生菌的有益作用。

2.肠道微生物群在肝脏疾病方面的应用

肝性脑病是肝硬化失代偿期的并发症之一，有研究发现肝功能受损后，机体可通过肠-肝轴调节胆汁的分泌，导致肠道供血减少和蠕动减慢，从而引起肠黏膜的破坏和肠道菌群失衡。改变的肠道菌群进一步促进了肝损伤后并发症的产生。而目前，肝性脑病的治疗尚无特效药物，常用的药物有乳果糖、克拉丁醇、利福昔明及益生菌、益生元等，这些药物主要作用是调节肠道微生物群来改善肝脏或神经系统症状的功能。

近年来还有研究表明，肠道微生物群的失调、炎性反应和黏膜免疫功能受损是非酒精性脂肪肝（NAFLD）发生、发展的重要因素，而调节肠道菌群是治疗NAFLD的重要策略和靶点之一，具有良好的前景。动物实验表明，标准饮食小鼠的肠道菌群移植到NASH（非酒精性脂肪型肝炎）造模小鼠后，可改变NASH小鼠的肠道菌群结构，增加小鼠肠道丁酸盐浓度，改善肠屏障功能，降低脂多糖水平进而改善NASH的症状，也可通过纠正免疫失衡来减缓NASH的病程进展。

3.肠道微生物群与癌症患者抑郁症的关联

大部分的癌症患者因为病耻感、不良预后以及较低的预期生存率普遍存在心理问题，多数患者常伴有抑郁症。而最近的研究结果显示，“肠道微生物群－肠道－脑”反应轴在调控机体复杂的生理过程中发挥重要作用，或与癌症的发生和心理疾病的发生相关。

有研究者在《胃肠病学杂志》上发表的一项试验报道了益生菌、长双歧杆菌NCC3001与肠易激综合征（IBS）患者抑郁评分之间的关系。IBS被认为是一种肠道疾病，许多IBS患者会出现抑郁和焦虑症状。因此，这项试验的结果可能对IBS患者的治疗产生很大的影响。

此外，还有研究者指出抑郁症患者的肠道微生态变化与癌症的发生密切相关。是否可以通过改善患者肠道菌群来替代传统癌症治疗手段以达到治疗的目的，将是研究的新视角。目前有益菌（益生菌、双歧杆菌、乳酸菌）的应用可以有效缓解精神疾病，但调整肠道菌群能否治愈精神疾病还有待探索。

重大发现：肠道微生物群和药物副作用的关联

大约在2020年4月初，化学家艾米丽·巴尔斯库斯(Emily Balskus)和她在马萨诸塞州剑桥市哈佛大学(Harvard University)的同事们发现，肠道微生物粪肠球菌(Enterococcus faecalis)会产生一种细菌脱羧酶，许多药物副作用是这种酶引起的。用于治疗帕金森综合症的药物左旋多巴是一种不活跃的神经递质多巴胺，必须由脱羧酶激活才能发挥作用。如果在药物穿过血脑屏障之前就过早地激活药物，就会产生副作用。为了阻止这种过早的激活，制药商早就在左旋多巴中加入了一种叫做Carbodopa的酶抑制剂。但是Balskus和她的同事发现，尽管酶抑制剂作用于人类的酶，但它不能抑制肠道微生物群的脱羧酶。

事实上，在药物穿过血脑屏障之前，细菌酶就在肠道内对药物产生了作用，引发药物副反应。Balskus和其他研究人员发现，人体内肠道微生物群和药物之间的相互作用可能比我们既往认识到的要严重得多，甚至有可能直接增加药物毒性而引起药物副反应。一般情况下，肝脏会标记留在体内未被吸收的药物，然后运输到肠道，将药物通过肝-肠循环排出体外。虽然人体细胞不再识别这些排泄产物，但肠道细菌可以作用于灭活的药物分子。北卡罗莱纳大学教堂山分校的化学家Matthew Redinbo说，这个阶段可以被称为药物代谢的第四阶段。

肠道微生物群能够进行如此复杂的化学反应，这是人体内的任何系统都做不到的。研究人员现在开始利用化学和基因组学的结合手段来研究这一机制，目前他们发现了微生物酶和药物毒副反应之间的关系，也找到了抑制微生物酶的方法，但仍然需要进一步的研究才能应用于新药的研发，从而研发出毒性更小的药物，以及更好地预测人体对药物的反应。

针对这一研究成果，加州大学旧金山分校的微生物学家Peter Turnbaugh评述道：“为了完善药物调节肠道微生物群的干预措施，研究人员需要更好地描述药物的功能，以更好地衡量饮食和肠道微生物群对微生物酶的影响。是否在临床前药物开发时使用微生物组评价药物质量仍然存在争议。”

尽管如此，鉴于越来越多的证据表明肠道微生物群的药物调节作用，Peter Turnbaugh仍然建议在药物设计和临床试验中加入关于肠道微生物群相关的测试来评估药物的作用。

药时代评述

随着人们对肠道微生物群的认识不断加深，权衡肠道微生物群的利弊，将肠道微生物群的优势用于新药研发和临床治疗，或许将开辟出另一片天地。我们有理由相信，与我们相伴一生的肠道微生物群会给我们带来更多的惊喜。

【参考文献】

[1]Madhusoodanan J. Inner Workings: Microbiota munch on medications, causing big effects on drug activity [published online ahead of print, 2020 Apr 8]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;202003785. doi:10.1073/pnas.2003785117

[2] Adak A, Khan MR. An insight into gut microbiota and its functionalities. Cell Mol Life Sci. 2019;76(3):473–493. doi:10.1007/s00018-018-2943-4

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