没有肝炎的未来

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本文转载自药渡，作者向东，点击阅读原文

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每年7月28日是世界卫生组织（WHO）确定的世界肝炎日，该日期来源于乙肝病毒发现者Baruch Samuel Blumberg的生日。由于乙肝病毒的发现拉开了病毒性肝炎病原学诊断、治疗和预防的序幕，WHO从2011年开始将Blumberg的生日作为世界肝炎日，以纪念其在肝炎领域的杰出贡献。

WHO设立该纪念日的主要目的是提高人们对病毒性肝炎的认识，以遏制病毒性肝炎在世界的传播和蔓延。其每年都有相应的主题活动，以推动人们对肝炎的认知。今天已经是第十个世界肝炎日，其主题活动是“没有肝炎的未来”，重点是在母亲和新生儿中预防乙型肝炎。

图1.2020年世界肝炎日宣传主题来源：WHO官网

肝炎是肝脏炎症的统称。通常是指由多种致病因素，比如病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物、酒精、自身免疫因素等使肝脏细胞受到破坏，肝脏的功能受到损害，从而引起身体一系列不适症状，以及肝功能指标的异常。

在日常生活中，我们通常所说的肝炎指病毒性肝炎。包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎，分别是由甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒引起的，都具有传染性。

甲型肝炎及其药物（含疫苗）开发现状

甲型肝炎是由甲型肝炎病毒(HAV)导致的一种肝脏疾病，其通常通过粪-口途径传播，即通过人与人的接触或摄入受污染的食物或水传播，该病与不安全的水或食物、卫生条件差、不良个人卫生习惯和口-肛性行为有密切关联。

不同于乙肝与丙肝，几乎每个感染甲型肝炎的患者都可以完全康复，并获得终身免疫，有极少数感染者会因为急性肝衰竭而死亡。根据WHO的统计，在2016年全世界有7134人死于甲型肝炎（占病毒性肝炎死亡率的0.5%）。

甲型肝炎的潜伏期通常为14–28天。其症状轻重不一，可能有发热、不适、食欲不振、腹泻、恶心、腹部不适、深色尿和黄疸（皮肤和眼白发黄）。但不是每个感染者都会出现所有症状，尤其对于6岁以下的儿童感染者来说，其一般没有明显症状，只有10%的人出现黄疸。凡是以前没有受到过感染或没有接种疫苗者，均可能感染甲型肝炎病毒。

就目前来说，甲型肝炎没有特异治疗方法。从现有的技术来说，改善环境卫生、保障食品安全和接种疫苗是抵御该病的最有效方法。

图2. 甲肝药物（含疫苗）开发现状

根据药渡数据库查询，目前世界范围内已上市或在研的甲型肝炎疫苗有29个，其中有19个已获批上市，6个处在临床III期阶段（含已终止），3个处在临床I期阶段（含已终止），1个处在临床申请阶段。

根据WHO的统计，世界上已有数以百万计的人得到了甲肝注射灭活疫苗接种。截至2019年5月，34个国家已经或计划在特定危险人群的儿童常规免疫接种中使用或纳入甲肝疫苗。

乙型肝炎及其药物（含疫苗）开发现状

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)导致的一种肝脏疾病，其传播途径包括接触受感染的血液、精液及其他体液；出生和分娩期间通过受感染母亲传给婴儿，或家庭成员传染给婴儿。

不同于甲肝，乙型肝炎是一种可能危及生命的肝脏感染。据WHO估计，2015年有2.57亿人患有慢性乙肝感染（定义为乙型肝炎表面抗原阳性）；当年由于乙肝导致约88.7万人死亡，主要缘于肝硬化和肝细胞癌（即原发性肝癌）；仅仅在2017年，全世界范围内新增了110万感染者。

研究发现，乙型肝炎病毒可至少在体外存活7天，如果有人在此期间接触该病毒仍然会引起感染。乙型肝炎病毒的潜伏期平均为75天，其可在感染后30至60天内被检测到，并可持续存在并发展到慢性乙型肝炎。大多数人在新感染乙型肝炎病毒时没有任何症状，但也有些人会出现急性病症，症状可持续数周，包括皮肤和眼睛发黄（黄疸）、尿色深、极度疲劳、恶心、呕吐和腹痛。少数急性肝炎患者会出现急性肝功能衰竭，进而会导致死亡。乙型肝炎病毒可能在某些人中造成慢性肝脏感染，以后可能发展成肝硬化（肝脏结痂）或肝癌。

就目前来说，急性乙肝尚无特异性的治疗方法。而针对慢性乙肝感染，可以用抗病毒药物来治疗，通过此类治疗可以延缓肝硬化的发展速度，降低肝癌发病率，这种治疗方法只是抑制病毒复制，并不能治愈乙型肝炎感染。因此，大部分开始接受乙型肝炎治疗的病人必须终生服药。

图3. 乙肝药物（含疫苗）开发现状

根据药渡数据库查询，目前世界范围内已上市或在研（含终止）的乙型肝炎药物（含疫苗）共有391个。其中有146个已获批上市（含已撤市），7个处在BLA申请阶段，32个处在临床III期阶段（含已终止），89个处在临床II期阶段（含已终止），81个处在临床I期阶段（含已终止），6个处在临床申请阶段，10个临床阶段未知。

在已有的乙肝治疗药物中，目前使用较为广泛的有恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等。

其中恩替卡韦（ETV）是一种环戊基鸟嘌呤核苷类似物，其通过抑制乙肝病毒（HBV）多聚酶的生理功能而发挥作用。该药物本来被用于治疗单纯疱疹病毒感染的研究中，但研究发现其对疱疹病毒仅有中度抑制而停止研究；后来研究人员发现该药有极强的抑制HBV-DNA的作用，且毒性很低，因此被用于乙肝治疗的研究中。恩替卡韦在体内可以磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，该磷酸盐可通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，进而抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的以下三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBVDNA正链的合成；从而发挥其抗乙肝病毒的作用。

富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）是替诺福韦的酯类前体，它是一种无环的5′-单磷酸腺苷类似物，具有广谱抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的反转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制，目前被广泛应用于艾滋病及乙肝的治疗。在体内，富马酸替诺福韦二吡呋酯会被水解为替诺福韦，替诺福韦会磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，其可以与5′-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与到病毒DNA的合成中，导致病毒DNA后由于缺乏3′-OH而导致延长受阻，从而抑制病毒的复制。

富马酸丙酚替诺福韦（TAF）同TDF一样，也是替诺福韦前药，是富马酸替诺福韦二吡呋酯的升级版本，与后者相比富马酸丙酚替诺福韦临床给药剂量更小，且更容易进入细胞发挥药效，且其抗病毒疗效更强，不良反应减小。

图4. ETV、TDF及TAF分子结构

针对慢性乙肝感染治疗，WHO建议将替诺福韦或恩替卡韦用作抑制乙肝病毒的最有效的药物，因为与其它抗病毒药物相比，这两种药很少导致耐药性，副作用极小，而且容易服用（每天一片）。由于现阶段乙型肝炎无法被治愈，因此针对其的预防极为重要，本届世界肝炎日的重点即是在母亲和新生儿中预防乙型肝炎。而接种乙肝疫苗是主要预防办法，目前已有许多乙肝疫苗上市。

丙型肝炎及其药物（含疫苗）开发现状

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)导致的一种肝脏疾病，其传播途径主要是血液传播，也可通过性行为方式传播，且可从受到感染的母亲传给其婴儿，当然这些传播方式并不常见。

丙肝病毒可引起急性或慢性感染。据统计，约有30%（15–45%）的感染者不经任何治疗即可在感染6个月之内自行清除病毒；其余70%（55%–85%）的感染者会发展到慢性丙肝病毒感染，在这些慢性丙肝病毒感染者中，20年内出现肝硬化的危险在15%和30%之间。WHO估计全球范围内约有7100万人感染慢性丙型肝炎病毒；同乙型肝炎病毒一样，许多慢性丙型肝炎病毒感染者会发展成肝硬化或肝癌。WHO统计在2016年约有39.9万人丙型肝炎死亡，主要缘于肝硬化和肝细胞癌（原发性肝癌）。

丙肝的潜伏期一般是两周至六个月，感染后可能出现的急性症状包括发热、全身乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、尿色深、大便颜色变浅、关节酸痛和黄疸（皮肤和眼白发黄）。值得一提的是，由于丙肝病毒新发感染通常没有症状，很少有人能在新近感染期得到诊断，甚至在感染十几年后发生严重的肝脏损害时才发现是丙肝。

就目前来说，丙肝病毒新发感染并不总是需要治疗，因为人体免疫系统可以直接将感染清除。但当感染转为慢性感染时就需要进行治疗，而针对慢性丙肝感染，目前已有药物可以将其直接治愈。

图5. 丙肝药物（含疫苗）开发现状

根据药渡数据库查询，目前世界范围内已上市或在研（含终止）的丙型肝炎药物（含疫苗）共有356个。其中有86个已获批上市（含已撤市），2个处在NDA申请阶段，3个处在BLA申请阶段，19个处在临床III期阶段（含已终止），124个处在临床II期阶段（含已终止），95个处在临床I期阶段（含已终止），11个临床阶段未知。

针对慢性丙肝感染治疗，WHO建议采用泛基因型直接作用抗病毒药物疗法（DAAs），该疗法可使大多数丙型肝炎病毒感染者得到治愈。该疗法是一种日服一次鸡尾酒疗法，由吉利德已上市的丙肝明星药索非布韦和另一种抗病毒药物维帕他韦组成。

研究发现，丙肝病毒的复制过程中涉及到3个重要的药物作用靶点：（1）NS3/4A蛋白酶：与HCV多聚蛋白转录后加工处理有关；（2）NS5B聚合酶：催化HCV RNA合成的关键酶；（3）NS5A蛋白：与形成复制复合物有关。

图6. 索非布韦及维帕他韦分子结构

其中，索非布韦属于NS5B聚合酶抑制剂，在体内会代谢成尿苷三磷酸类似物，后者可以参与到新生病毒RNA链的合成中，与丙肝病毒复制所需的NS5B聚合酶发生竞争性结合，用假“核苷”代替了病毒复制所需的真“核苷”，形成错误的病毒RNA模板，最终可导致病毒RNA链的延长提前中止。而维帕他韦则是一种泛基因型NS5A抑制剂，也可参与到病毒复制的抑制过程中去。

在丙肝的预防方面，目前尚没有针对丙肝的有效疫苗，关于该领域的疫苗尚在开发中。

丁型肝炎及其药物（含疫苗）开发现状

丁型肝炎是由丁型肝炎病毒(HDV)导致的一种的急、慢性肝脏疾病，其主要依靠乙型肝炎病毒进行自身复制。其传播途径也与乙型肝炎病毒相同，主要通过经皮或通过性行为方式接触受到感染的血液或血液制品而感染。

丁型肝炎病毒与乙型肝炎病毒合并感染被认为是慢性病毒性肝炎的最严重形式，因为它会加快肝脏相关死亡和肝细胞癌的发展。据WHO估计，全球范围内大约有5%的慢性乙型肝炎病毒感染者合并感染丁型肝炎病毒，共计约有1500万至2000万人感染丁型肝炎病毒（由于许多国家没有报告丁型肝炎病毒的流行情况，因此这一数据并不完整）。

就目前来说，丁型肝炎的治疗现行指南通常建议使用聚乙二醇干扰素α至少治疗48周；对于暴发性肝炎和终末期肝病的病例可考虑采用于肝移植。而预防和控制丁型肝炎病毒的感染可以通过有效的防止乙肝病毒传播来实现。

图7. 丁肝药物（含疫苗）开发现状

根据药渡数据库查询，目前世界范围内已上市或在研（含终止）的丙型肝炎药物（含疫苗）共有7个。其中有1个已获批上市，1个处在NDA申请阶段，3个处在临床III期阶段，1个处在临床II期阶段，1个处在临床I期阶段。

戊型肝炎及其药物（含疫苗）开发现状

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒(HEV)导致的一种肝脏疾病，其主要通过因饮用水受到粪便污染而形成的粪口途径传播。

戊型肝炎感染是一种具有自限性的感染，一般2-6周就可自愈；但偶尔会发展成重型肝炎（急性肝衰竭），可导致部分患者死亡。WHO估计全球每年有2000万人感染戊型肝炎病毒，其中约有330万人会出现戊型肝炎症状，据统计2015年戊型肝炎导致大约4.4 万人死亡（占病毒性肝炎死亡率的3.3%）。

就目前来说，还没有能改变急性戊型肝炎病程的治疗方案；针对普通的戊型肝炎感染，由于戊肝通常具有自限性，一般不需要住院。而预防和控制戊型肝炎病毒的感染可以通过保持良好的卫生习惯来实现，此外疫苗的使用可能是更好的选择。

图8. 戊肝药物（含疫苗）开发现状

根据药渡数据库查询，目前世界范围内已上市或在研（含终止）的丙型肝炎药物（含疫苗）共有4个。其中有1个已获批上市，1个处在临床II期阶段，1个处在临床I期阶段，1个尚处在临床申请阶段。以上唯一一个预防戊肝病毒的疫苗由中国批准上市，但目前世界其它地方尚未供应此疫苗。

结语

WHO官网披露，在COVID-19大流行背景下，病毒性肝炎每天依然夺走数千人的生命。这一数据也体现出遏制病毒性肝炎在世界的传播和蔓延的迫切性，为此，WHO号召全世界行动起来，提出了“至2030年实现全面消除慢性乙型/丙型病毒性肝炎所造成的健康威胁”。这一目标并不仅仅是WHO自己的目标，而是全体人类的共同愿景，需要所有人的共同努力，让我们从宣传“世界肝炎日”做起，让更多的人认识病毒性肝炎进而做到有效预防与控制。

注：本文不作为用药指导，若有疑问谨遵医嘱。

参考来源

[1] 世界卫生组织（WHO）官网

[2] 药渡数据库