突破多发性骨髓瘤传统靶点，XPO1会成为下一个风口吗？

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突破多发性骨髓瘤传统靶点，XPO1会成为下一个风口吗？

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强森

专栏作者

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2019年全球药物销售额Top100品种中，适应症为多发性骨髓瘤的品种共有4个，分别是来那度胺（近94亿美元）、Daratumumab（近30亿美元）、泊马度胺（近22亿美元）、硼替佐米（近19亿美元）；上述4个品种占据了多发性骨髓瘤市场的绝大份额，且靶点、药物类别、治疗手段已初步稳定；在此背景下，XPO1抑制剂成功完成了靶点和品种的验证，并以全新作用机制攻入多发性骨髓瘤市场，受关注度较高；且有国内新创公司德琪医药大举获得相关品种的大中华地区开发权，该靶点及其抑制剂的未来前景，便更加值得细细品味！

XPO1~靶点&信号通路

核输出蛋白1（exportin 1，XPO1），是高尔基体的组成部分，同时也是核质转运的重要受体之一，在肿瘤细胞中高度表达；作为一个泛素化的出核转运受体，能结合含有疏水性出核转运信号（NES）蛋白或RNAs（当前含有出核转运信号的XPO1载体蛋白＞240种）。

细胞核内，XPO1和RanGTP与含有NES的蛋白结合，形成稳定的出核转运复合体，通过XPO1与核孔蛋白的相互作用，穿越核孔复合体中央通道；进入胞质后，在RanGAP的作用下，RanGTP被水解为RanGDP，出核转运复合体解聚，蛋白被释放。PS：具有核质穿梭功能的肿瘤相关蛋白有P53、P21、P73、P27、IκB、FOXO、BCR-ABL和拓扑异构酶Ⅱ等。这些蛋白定位于细胞核时，能有效抑制细胞生长以及存活，而当XPO1过量表达时，则过量定位于细胞质，并失去抑癌功能，从而促进肿瘤细胞的生长与存活。

XPO1介导的特异性蛋白的核质运输不但与各种癌症如血液癌症白血病、淋巴癌、多发性骨髓癌以及实体瘤如乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌等多种癌症相关，而且与皮肤创伤愈合、痤疮相关，还与自身免疫性疾病以及神经退行性疾病相关。

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图1.1 XPO1~核质转运机制

（图片来源：https://doi.org/10.1038/s41375-020-0958-y）

唯一上市药物2019/Selinexor

尽管靶向XPO1的抗癌概念于20年前就被提出，但直至近5年，多个口服、低毒、高效的XPO1抑制剂才相继进入到开发阶段，而唯一1个已上市药物为Karyopharm Therapeutics公司开发的塞利尼索（口服片剂），其于2015年即获得多发性骨髓瘤的孤儿药资格（FDA），并于2019年通过加速审批获FDA批准其联合地塞松用于四线以后复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。

PS：当前还用于新冠临床试验的开展哟~

突破多发性骨髓瘤传统靶点，XPO1会成为下一个风口吗？

（图片：塞利尼索部分重要临床前/临床研究结论）

XPO1~全球在研药物情况

当前，全球XPO1抑制剂进入到临床开发阶段的品种，除已上市的Selinexor外，关注度较高的品种还是大都来源于Karyopharm Therapeutics公司（全球领先水平），主要有进入到II期临床的Eltanexor（二代药物），I期临床的Verdinexor、BIIB-100；以及CanBas公司的Felezonexor。以上品种，除已上市药物Selinexor适应症——多发性骨髓瘤外，还引入了如流感、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等热门适应症。

（表3.1 塞利尼索部分重要临床前/临床研究结论）

综上，除已上市的塞利尼索（KPT-330）外，以及其公司的Eltancxor（KPT-8602）、Verdincxor（KPT-335）、BIIB-100（KPT-185/KPT-350），同期还开发了KPT-127、KPT-214、KPT-251、KPT-276，其结构极为类似，如下图所示。且除上述结构外，来普霉素B类似物、ratjadone、Valtrate、PKF050-638、CBS9106等结构也作为XPO1抑制剂用于早期研究开发。

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图3.2 文献报道的部分SINE选择性抑制剂

（图片来源：http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2014.04.005）

再说说开发公司“国外/Karyopharm Therapeutics”&“国内/德琪医药”

Table of Contents

1.国外/Karyopharm Therapeutics

官网介绍：Karyopharm Therapeutics，成立于2008年，总部位于马萨诸塞州，专注创新药开发，技术平台为SINE技术，适应症选定为血液癌及实体瘤；核质转运机制研究＞10年，1款品种获FDA批准上市，4款候选药物进入到临床开发，具有自己的商业化管理团队。

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（信息来源：http://www.zelgen.com）

图4.1 Karyopharm Therapeutics代表品种塞利尼索官网信息，（图片来源：https://www.karyopharm.com/pipeline/）

2.国内/德琪医药

官网介绍：德琪医药是一家植根中国，面向亚太，布局全球，集新药开发、临床研究、药物生产和市场销售于一体的综合性生物医药公司，专注于为中国和亚太其他国家和地区，以及全球各地的患者提供全新作用机制的抗肿瘤创新疗法。2017年4月，全球新药领导企业新基成为德琪医药的长期战略合作伙伴并投资德琪。成立3年来，德琪医药已取得7个临床批件、6款在研的创新药、10项正在亚太各地开展的跨区域临床试验，并建立起一条拥有12款临床及临床前创新药物的丰富产品管线。

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（图片来源：德琪医药pipeline）

参考文献：

[1]Clinical Implications of Targeting XPO1-mediated Nuclear Export in Multiple Myeloma. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia May 2018. https://doi.org/10.1016/j.clml.2018.03.003

[2]Targeting nuclear import and export in hematological malignancies. Leukemia. https://doi.org/10.1038/s41375-020-0958-y

[3]Next-generation XPO1 inhibitor shows improved efficacy and in vivo tolerability in hematological malignancies. Leukemia (2016), 1–9. doi:10.1038/leu.2016.136

[4]Integrated genetic and pharmacologic interrogation of rare cancers. NATURE COMMUNICATIONS | 7:11987 | DOI: 10.1038/ncomms11987

[5]XPO1-dependent nuclear export is a druggable vulnerability in KRAS-mutant lung cancer. Nature. doi:10.1038/nature19771.

[6]Multiple Myeloma: Current Advances and Future Directions. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia May 2019. https://doi.org/10.1016/j.clml.2019.03.025.

[7]Clinical translation of nuclear export inhibitors in cancer. Seminars in Cancer Biology. http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2014.04.005

[8]https://www.karyopharm.com/pipeline/

[9]http://www.antengene.com/ch/aboutus-team.php

[10]Pharmacodia Date

[11]出核转运抑制剂的抗肿瘤临床转化研究进展. 中国肿瘤生物治疗杂志

[12]一种治疗多发性骨髓瘤新药-核输出蛋白XPO-1抑制剂塞利尼索.肿瘤药学2019