趣谈黄连素——盐酸小檗碱的“前世今生”

原文始发于微信公众号（药时代）：趣谈黄连素——盐酸小檗碱的“前世今生”

中国新药研发，我要“送你一朵小红花”！

在现今的世界范围内，由于先进医疗资源的垄断和匮乏，使得具有药理特性的植物成为了发展中国家的主要医学资源，这一领域被称之为传统医学、土著医学或民间医学。根据WHO的定义，这一技术基于各类治疗情况的典型理论，例如经验的知识、技能和实践，普遍适用于预防、诊断、改善或治疗各类疾病。其中，“人们与植物相互作用的科学”这一分支受到了越来越广泛的关注，根据民族植物学的深入研究，许多天然化合物具有良好的药理活性，例如抗氧化活性、抗炎活性及抗病毒活性等，因此它们可以通过一定程度的设计成为消炎药、镇痛药、抗痉挛药、抗糖尿病药、抗病毒药和抗癌药等。

说起小檗碱，可能大家会有点陌生，但是一句熟悉的歇后语大家肯定都知道：哑巴吃黄连——有苦说不出！

没错，黄连里苦味的最主要成分就是黄连素，即盐酸小檗碱。这是一种分布在各种天然草药中的异喹啉生物碱，其以盐酸盐（盐酸小檗碱）的形式存在于黄连中，研究发现该化合物可用于治疗肿瘤、肝炎、心血管疾病、高血压、炎症、细菌和病毒感染、腹泻、阿尔茨海默氏病和关节炎等疾病的治疗等方面。

“历史之源”

黄连素最早是在先秦时期发现的，随着药理研究的进一步深入，我国汉代《神农本草经》中已详细记载了黄连的功效，此书是现存最早的中药学著作，史传起源于神农氏，于东汉时期公元25 -220年集结整理成书。而其单晶结构首次被解析出是来源于1917年从白毛莨（Hydrastis canadensis）分离出来的提取物。

趣谈黄连素——盐酸小檗碱的“前世今生”

图片来源：PubChem网站

“医学用途”

抗氧化效应

在正常情况下，人体在抗氧化剂和促氧化剂之间保持平衡。而氧化应激是一种有害过程，可能是细胞结构受损的重要介质，从而诱发各种疾病状态，如心血管疾病，癌症，神经系统疾病和糖尿病。活性氧(ROS)的过量产生，最常见的是通过细胞因子过度刺激NADPH或通过线粒体电子传递链和黄嘌呤氧化酶，可导致氧化应激。实验表明，小檗碱的代谢产物和小檗碱显示出优异的-OH清除活性，其效果与强效抗氧化剂维生素C大致相当。以糖尿病造模的大鼠给予小檗碱可监测到SOD(超氧化物歧化酶)活性的提高， MDA(脂质过氧化的标志)水平的降低^[1]。进一步的结果表明，小檗碱的清除活性与其亚铁离子螯合活性密切相关，而小檗碱的C-9羟基是必需的部分。

抗肿瘤效应

关于小檗碱的抗癌作用已有大量报道，近些年的各项研究表明小檗碱在辅助治疗卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌等严重癌症疾病上具有重要意义^[2]。小檗碱可通过与各种靶标和机制的相互作用来抑制肿瘤细胞的增殖，其可以改变癌基因和癌发生相关基因的表达，以达到调节相关酶的活性达到抑制增殖的目的^[3]。

心血管效应

小檗碱在心血管疾病的治疗上起着举足轻重的作用，且适用面极其广泛。小檗碱通过降低室性早搏的发生率和抑制室性心动过速的发生，从而达到抗心律失常的目的。其次，血脂异常是心血管疾病的主要危险因素，其特征是总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平升高，以及高密度脂蛋白(HDL)水平下降，而小檗碱可以极强的维持这些指标的稳定性。长期高血脂是导致动脉粥样硬化斑块形成的一个重要原因。据报道，小檗碱会影响肝细胞中的LDL受体以降低肝细胞人体血清胆固醇水平。不仅如此，小檗碱具有正性肌力作用，已被用于治疗充血性心力衰竭^[4]。

内分泌效应

糖尿病(DM)是一种代谢紊乱，其特征在于胰腺B细胞不能产生足够的胰岛素而导致的血糖水平升高(高血糖)，或者丧失对胰岛素的有效靶组织反应。小檗碱的降糖作用是在20世纪80年代治疗具有糖尿病的腹泻患者偶然发现的。

许多研究表明，小檗碱通过以下机制降低血糖：

抑制线粒体葡萄糖氧化并刺激糖酵解，随后增加葡萄糖代谢；
通过抑制肝脏中的线粒体功能降低了ATP水平；
抑制DPP 4（一种普遍存在的丝氨酸蛋白酶）的活性，从而可裂解某些肽，它们的作用是在高血糖的情况下提高胰岛素水平。

小檗碱通过降低脂质（尤其是甘油三酸酯）和血浆游离脂肪酸水平，对改善组织中的胰岛素抵抗和葡萄糖利用具有有益作用^[5]。

“未来发展”

虽然目前氯化小檗碱已广泛应用于临床，但不可忽视的一个缺点是其属于BCS II类药物，具有较差的水溶性，并不利于患者进行吸收，因此如何开发出合适的药剂是目前亟待解决的问题。

药剂学上普遍用来增加水溶性的方案通常是添加大量的水溶性辅料，但随之而来的问题是剂量灵活性的降低和患者的依从性下降，因此需要更合理的方式进行药物生物利用度的改善。通常采用的方法还有无定形分散体、药用盐和药物共晶，但无定形通常仍需赋形剂维持其稳定性，而盐的适用性一般适用于有可电离基团的药物，相比之下药物共晶体现出了其优越性：工艺简单，成本低廉，效果优异。

已有的关于盐酸小檗碱的药物共晶设计主要有两类，一是与酸类配体形成共晶，二是与黄酮类化合物形成共晶。前者在生物利用度上有了较大的提升，但配体是否能用于临床长期使用仍待考证，而与黄酮类化合物的共晶设计虽然生物利用度提升不如前者，但巧妙的通过晶体工程学^[6]的方法提高了将两种小分子药物进行联用，可以共同提高两者的疗效，是一种比较成功的改善理化性质的方法。

趣谈黄连素——盐酸小檗碱的“前世今生”

图片来源：论文《Two Cocrystals of Berberine Chloride with Myricetin and Dihydromyricetin: Crystal Structures, Characterization, and Antitumor Activities》，doi: 10.1021/acs.cgd.9b00939）

如今小檗碱已可以人工合成并通过晶体工程学的方法可以进行改性，成本低廉，工艺先进，且随着医学研究的发展和化学研究的深入，小檗碱必将显示出更多的药用效果。一方面，小檗碱不仅在传统的药理研究中的抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗糖尿病、治疗心脑血管疾病方面也取得显著成果，同时其晶体工程学的设计及形态分析也受到广泛关注。由于疗效显著且毒副作用小使得其在临床应用方面大有可为，前景广阔。随着细胞生物学的发展，小檗碱的药理作用机制将从细胞水平乃至分子、靶点水平得以阐明，为其临床应用提供更多的理论依据。

参考文献：

1.Li Z, Geng Y N, Jiang J D, et al. Antioxidant and anti-inflammatory activities of berberine in the treatment of diabetes mellitus[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2014, 2014.

2.Hou Q, Tang X, Liu H, et al. Berberine induces cell death in human hepatoma cells in vitro by downregulating CD147[J]. Cancer science, 2011, 102(7): 1287-1292.

3.Tillhon M, Ortiz L M G, Lombardi P, et al. Berberine: new perspectives for old remedies[J]. Biochemical pharmacology, 2012, 84(10): 1260-1267.

4.Marin‐Neto J A, Maciel B C, Secches A L, et al. Cardiovascular effects of berberine in patients with severe congestive heart failure[J]. Clinical cardiology, 1988, 11(4): 253-260.

5.Chen F L, Yang Z H, Liu Y, et al. Berberine inhibits the expression of TNFα, MCP-1, and IL-6 in AcLDL-stimulated macrophages through PPARγ pathway[J]. Endocrine, 2008, 33(3): 331-337.

6.Li P, Ramaiah T, Zhang M, et al. Two Cocrystals of Berberine Chloride with Myricetin and Dihydromyricetin: Crystal Structures, Characterization, and Antitumor Activities[J]. Crystal Growth & Design, 2019, 20(1): 157-166.