综述 | 依据基因变异而非特定肿瘤类型开展的精准治疗

微卫星不稳定性可由胚系或体细胞突变引起。免疫疗法已成为几乎所有肿瘤类型的治疗选择，尤其是在获得美国FDA批准用于肿瘤诊断治疗策略后。对于dMMR（错配修复缺陷）或MSI-H（高度微卫星不稳定）的实体瘤患者，其疾病在先前的治疗中已经进展，且没有其他合适的治疗选择，可考虑免疫疗法。

MMR的表达缺失可引起 DNA复制过程中错配的累积，导致微卫星不稳定的发生。MSI在多种实体瘤中可以检测到，尤其在子宫内膜癌和结直肠癌中的发生率最高。值得一提的是，对于dMMR的肿瘤，其基因组具有大量的体细胞突变。因此，不论其来源于何种组织，都更容易对免疫检查点抑制剂敏感。

在许多肿瘤中，肿瘤细胞上的免疫检查点配体与其效应T细胞上的免疫细胞受体相互作用，抑制相关免疫反应。这种相互作用被检查点抑制剂阻断，并导致免疫细胞活性反应，这种免疫激活可以转化为有效而持久的抗肿瘤作用。

但是，这种免疫疗法的副作用也是不容忽略的。部分患者仅出现非严重皮疹，但也有患者出现危及生命的肺炎、肝炎、结肠炎，或加重尚未被诊断的自身免疫性疾病。

通过免疫检查点抑制剂来治疗肿瘤的这一领域还有待进一步深入研究。相关预测性生物标志物包括肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达、RNA表达特征、淋巴细胞浸润以及突变相关的新抗原（MANAs）。关于MANAs的研究正在进行中，有研究报道，一些dMMR的肿瘤可含有大量MANAs，因此可以被免疫系统识别。

在一项前瞻性研究中，研究了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在dMMR的不同肿瘤类型（12种）中的疗效。所有入组的患者都曾接受过一次治疗且疾病进展，并通过PCR或免疫组织化学（IHC）评估为dMMR。在该研究中，客观缓解率（ORR）为53%，完全反应率为21%（CR），疾病控制率为76%（DCR）。在该研究数据发表时，尚未达到中位无进展生存率或总生存率。其中，11名患者在治疗2年后达到CR并停止治疗。在这些患者中没有观察到肿瘤复发的迹象，且不良反应易于控制。

RET融合是另一个热门的靶向基因。迄今为止，RET融合在肺癌、甲状腺癌和胰腺癌等癌种中可被检出。相关的两种靶向药物，LOXO-292和BLU-667，目前正在进行Ⅲ期试验。

在LIBRETTO-001试验中，评估了LOXO-292（Selpercatinib，礼来公司）治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。LIBRETTO-001试验的结果在2019年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和2019年肺癌研究内部协会（IASLC）肺癌世界会议和年会上发表。初步分析结果显示，ORR为68%，疗效持久且总体耐受性良好，与治疗相关的不良反应主要为1-2级，停药率仅为1.7%。LOXO-292在RET突变阳性的甲状腺髓样癌（MTC）中也发现了类似的活性。

2020年5月8日，FDA加速批准LOXO-292用于RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌患者，RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌患者，以及RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌患者。

BRAF V600基因变异已在一些实体肿瘤（如黑色素瘤、NSCLC、结直肠癌）和血液系统恶性肿瘤中发现。新型酪氨酸激酶抑制剂维莫非尼（Vemurafenib）在一项Ⅰ期试验的黑色素瘤患者中显示出良好的疗效（ORR，81%）。随后发现有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径的再激活是一种逃逸机制，这促成了BRAF抑制剂和有丝分裂原激活的细胞外信号相关激酶（MEK）抑制剂的联合治疗被批准用于BRAF突变的黑色素瘤患者。

BRAF突变在2002年首次被证实与人类癌症有关，随后有报道称BRAF突变在所有肿瘤中出现的概率为7%-15%，其中最常见的是黑色素瘤（40-70%）。BRAF V600突变率较高的其他肿瘤类型包括多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、甲状腺乳头状癌、埃尔海姆-切斯特病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、浆液性卵巢癌、NSCLC和结直肠癌。

BRAF V600驱动突变通常与侵袭性表型相关联，患者的无病生存期和总生存期较短于BRAF野生型患者。针对BRAF V600驱动突变的黑色素瘤患者，主要的靶向药物包括达拉非尼（Dabrafenib）、维莫非尼和康奈非尼（Encorafenib），以及BRAF抑制剂和MEK抑制剂的联合疗法。一项转移性结直肠癌研究证明了BRAF V600E抑制剂联合抗血管生成和抗MEK药物在治疗患者一两个疗程后，患者的OS高于常规治疗。

因此，对于BRAF V600突变的非黑色素瘤（如肺癌）的治疗研究也越来越多。FDA批准了达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼(Trametinib)联合治疗BRAF突变的NSCLC患者。该批准基于一项研究结果，在这项研究中，达拉非尼联合曲美替尼组的ORR为62%，而单药达拉非尼组的ORR为27%。

NTRK基因编码酪氨酸蛋白激酶受体Trk家族，即TrkA、TrkB和TrkC（分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码）。这些蛋白主要参与子宫内神经系统的起源和发展。NTRK基因变异主要以基因易位或融合的形式存在于实体瘤中，并与细胞的异常增殖有关。

NTRK融合在罕见的癌症（如婴儿纤维肉瘤）中发生率较高，而在常见的癌症（如胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、乳腺癌和成人上皮癌）中发生率则较低。与其他癌基因（如ALK、BRAF、ROS1等）类似，NTRK基因融合存在于多种不同的肿瘤中（迄今为止，已确定17种肿瘤类型），这也是为什么肿瘤部位不可知的方法可能是未来抗癌治疗方法的前提。但是，在诊断这些融合蛋白之前还存在许多挑战，需要研究者进一步探索研究。

目前与NTRK变异相关的临床数据主要可从I期和II期研究中获得。有研究报道，恩曲替尼（Entrectenib）和拉罗替尼（ Larotrectenib）的副作用患者可耐受，且其毒性与肿瘤类型无关，其有效性与患者年龄和融合类型无关。关于其他正在研发的靶向药物（包括LOXO 195、DS-6051b、TPX-0005、ARRRY-470和CEP-701）的临床数据，也有相关临床研究报道。值得一提的是，尽管NTRK基因融合在大多数癌症中的发生率不到1%，但在肺癌等肿瘤中，这1%的患者将可能从这种肿瘤类型不可知的治疗方法中获益。

目前用于这些基因变异的分子诊断技术主要包括第二代测序（NGS）、免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）和逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）。

总体来说，以上这些技术各有优缺点。例如，检测肺癌基因变异，尤其是检测ALK和ROS1融合，建议用FISH方法进行检测。但是，最新数据表明，对于检测NTRKs（一个或多个RET融合）可能需要多次FISH检测。这显然增加了患者的检查费用，同时需要更多的个人护理。此外，基因融合伴侣可能对治疗很重要，也可能是突变负荷，但这些技术可能无法将其确定。

另一种检测技术RT-PCR的灵敏度很高，但其需要大量的引物来覆盖所有已知的NTRK变异，迄今为止已知有60多个NTRK融合。因此，经济负担成为一个问题。

值得我们思考的是：解决上述问题的方案是研发改进IHC吗？就像目前对ALK所做的那样，希望有一天有针对ROS1和NTRK癌基因的解决方案？或者我们应该尝试建立NGS作为护理标准，然后进行更具体的随访，例如寻找抗TKI的ALK变异体？对于那些质疑NGS的人，我们可以说，目前NGS Panel还没有完全涵盖NTRK 1-3的内含子，因此最新的科学方法仍然有其局限性。或者，我们应该做RNA转录组测序作为DNA测序的补充吗？还是应该进行一次全基因组的NGS以发现所有可能的基因变异？当然，这会显著增加检测的成本。

在需要提高现有技术的准确性以使其更具成本效益的同时，仍然存在一些问题。希望在不久的将来，即将更新的治疗指南能够使NGS这项技术适用于更多的肿瘤类型。

在这篇文章中，列举了几种癌基因变异（MSI-H/dMMR、RET、NTRK、BRAF），这些变异基因存在于多种不同类型的肿瘤中，支持了肿瘤类型不可知治疗的方案。现如今，基于肿瘤位置来指导治疗的临床模型不足以预测疗效或耐药性，尚需不断探索研究，使医疗专业人员能够进行更精准和个性化的治疗。新一代肿瘤类型不可知药物的肿瘤学试验为患者带来了希望，新的药物和研发途径也将被探索出来，这些将使我们离战胜癌症更近一步。