原文始发于微信公众号(药时代):当EGFR、ALK和ROS1三个基因突变出现在一个病人身上
肺腺癌是靶向治疗药物最多的肿瘤,EGFR、ALK和ROS1是最为常见的三个驱动基因,幸运的是这三个驱动基因都有对应的靶向药物。不少患者检测基因突变都不是这三个,没有很好的靶向治疗机会。但是如果同时出现了这三个驱动基因突变,那么该如何用药呢?
今天癌度给大家分享一篇研究报道,我们一起来看一下这个惊心动魄的抗癌故事。
三个肿瘤驱动基因同时出现,这种事真的存在
一名80岁的男性肺癌患者,于2016年2月27日因为出现了持续发烧症状,伴有咳嗽和呼吸急促,且2周时间内也不见缓解,为此就医进行检查和治疗。CT影像学检查发现左肺有异常。
这个年龄比较大的患者有30多年的高血压病史,患2型糖尿病9年,以及还有2年的糖尿病性肾病,慢性肾功能不全等。患者没有吸烟和酗酒史。也没有肿瘤家族史。
通过CT影像学检查,医生考虑患者可能是左上肺的肿瘤,并且纵膈淋巴结肿大,且两个肺部都有多个小结节,因此不能排除有转移。后续腰部CT显示第三腰椎有转移,并可能导致了病理性骨折。
2016年3月9日,患者的腰部进行了相应的治疗,术后病理确定为转移性肺腺癌。进行的基因检测结果表明为EGFR基因20外显子插入突变(突变丰度0.21%)、EML4-ALK融合突变(突变丰度3.81%),MAGI3-ROS1融合突变(突变丰度0.2%)。一下子检测出来了三个基因突变。

图1 患者确诊发现有EGFR、ALK和ROS1基因突变
如上图所示,如果说促使肿瘤的发生一个基因就够了,这下子出来了三个驱动基因,整体会让后续的治疗非常棘手。优先打击那个驱动基因呢?
跌宕起伏的治疗经历,只用了2种靶向药
找不到肿瘤的驱动基因,无法使用靶向药物是一个问题。
同时找到了三个驱动基因,这下子该如何是好。
我们一起来看一下这个患者的治疗路径:
2016年3月25日至2016年4月,患者接受了放疗,治疗胸椎和腰椎的骨转移。
2016年3月29日,患者开始使用靶向药物克唑替尼,每日两次,每次250毫克。也就是打击ALK和ROS1放弃了EGFR,而且EGFR基因的20外显子插入突变确实也没有什么药。克唑替尼的治疗效果很好,患者的肿瘤病灶缩小,达到了临床部分缓解。
2018年4月18日,使用了克唑替尼近2年的时间,胸部CT复查的时候发现胸部肿瘤病灶变化了,但评估为稳定,因此患者继续服用克唑替尼至2018年7月30日,这个时候的复查发现了病灶是增大了,病情出现了进展。
2018年8月5日的时候,患者改用第二代ALK靶向药物布加替尼,每日两次,每次60毫克。一个月以后肿瘤病灶显著缩小。
2019年4月,使用布加替尼近8个月,患者出现胸闷、呼吸急促、恶心和呕吐,以及颅内的多处转移,2019年4月25日患者治疗无效而去世。

图2 患者不同治疗时期的CT影像学检查结果
如上图所示,我们可以看出,患者从靶向药物克唑替尼的治疗中受益是很好的。而且在2年多的时间里,EGFR的20外显子插入突变似乎没有捣乱。但是换成布加替尼之后,只延长了生存时间8个月。
布加替尼有ALK、EGFR和ROS1的靶点。因此不能说使用布加替尼不对,但8个月之后,患者病情进展的时候,或者应该考虑比较强势的ALK三代靶向药物劳拉替尼。
三、启示,当出现了多种基因突变怎么办?
EGFR基因的20外显子插入突变约占EGFR基因突变概率的4%-12%。多数对EGFR靶向药物具有抗药性。但如果是特定的突变类型(A763Y764insFQEA)对第一代和第二代靶向药物敏感。
一般而言EGFR和ALK突变是互斥的,一项包含977名的患者研究发现,仅有1.33%的患者同时出现了EGFR和ALK突变。再如果同时出现ROS1的突变,这概率实在是太低了。
有文献报道,同时出现三种驱动基因突变的情况下,患者对克唑替尼耐药,但是使用ALK二代药艾乐替尼效果良好。
本次案例报道的这位有三个基因突变的患者,通过克唑替尼获得28个月的时间,使用布加替尼获得了8个月时间,总生存期达到了38个月。
这个案例给到我们的启示是,优先打击ALK驱动基因突变可能是最优解,兼顾ROS1的靶点,而且严格监控疗效情况,如不能控制病情及时换药,如换成EGFR靶点的靶向药物。新换药也需要考虑患者多个驱动基因靶点,尽量兼顾,如布加替尼同时具有EGFR、ALK和ROS1靶点。
这个患者唯一的遗憾是可以在克唑替尼治疗期间使用化疗缓冲一下,以减缓肿瘤对靶向药物的耐药压力,因为EGFR基因20外显子插入突变究竟在病情进展起到了什么样的作用,我们始终未知,没有对应的靶向药物,因此适当的时候间隔穿插化疗或许有一定的帮助。
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参考文献
Yaping Zhang, et al., Precision treatment of advanced lung adenocarcinoma with coexisting EGFR, ALK and ROS1 muta- tions: A case report, Clinical Lung Cancer (2021)


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