创新靶点深度探析，助您2021更“牛”气

原文始发于微信公众号（药时代）：创新靶点深度探析，助您2021更“牛”气

新春快乐

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在2020年新确认作用靶点的创新药物中，有超过160个品种已进入临床研究，这些品种新确认的作用靶点达190个（见表1），热门靶点（过去一年确认该靶点的临床新药数达到3个的品种）相关新药主要集中于肿瘤治疗、心血管疾病治疗（降血脂）以及冠状病毒感染相关疾病（见表2）。

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热门靶点带来新希望

PD-1和双特异性抗体

PD-1（programmed cell death 1，细胞程序性死亡受体-1）是当最热门的药物靶点，尤其是抗肿瘤药物的研发，近年来作用于此靶点的药物不在少数。PD-1主要表达于面，是一种重要的免疫调节蛋白。PD-1与其配体程序性死亡受体1配体-1 （programmed death ligand 1，PD-L1）和程序性死亡受体1配体-2（programmed death ligand 2，PD-L2）在T细胞功能抑制和耗竭中扮演着重要的角色，肿瘤细胞正是利用这种机制，过度表达PD-L1，使肿瘤细胞具有免疫逃逸功能，从而在机体内无限制地增殖。PD-1和PD-L1的提出，为肿瘤的治疗提出了新的思路。在过去一年中，有6个临床研究阶段的创新药品种确认作用于该靶点，分别为Imugene公司的PD1-Vaxx、齐鲁制药的QL-1604、岸迈生物的EMB-02、SystImmune（百利药业子公司）的SI-B003、兴盟生物（Synermore Biologics）的SYN-125、Amgen公司的AMG-256。

PD1-Vaxx为用于非小细胞肺癌等癌症治疗的疫苗，其他5个品种均开发用于实体瘤的治疗，其中岸迈生物的双特异性抗体EMB-02已在美国进入Ⅱ期临床研究。在中国，EMB-02注射液的临床申请已获得国家药品监督管理局受理，受理号为CXSL2100047。EMB-02是岸迈生物基于其专有的FIT-Ig®（Fabs-In-Tandem Immunoglobulin）技术平台研发的双特异性抗体，可同时作用于PD-1和淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）。LAG-3又称CD223，与PD-1和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）一样，LAG-3是体内重要的免疫检查点，对人体免疫系统起到平衡调控作用。LAG-3主要通过与配体结合，负向调控T淋巴细胞，避免T细胞过度激活引发自身免疫。肿瘤细胞通过高表达LAG-3配体逃避机体免疫系统的监视。随着免疫检查点的研究逐渐深入，LAG-3成为继PD-1和CTLA-4之后的新一代免疫治疗靶点。有报道称，EMB-02在对PD-1抗体单药治疗耐药的临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性，其临床研究结果值得期待。

值得一提的是，本次医药地理研究的临床在研创新药物中，有6个品种为双特异性抗体，除了表2中所列的EMB-02（抗肿瘤药）、PSCA targeted bispecific antibody（抗肿瘤药）、SI-B003（抗肿瘤药，作用于PD-1和CTLA-4）、PF-07062119（抗肿瘤药）和LY-3475766（降血脂/抗动脉粥样硬化药）外还有Novo Nordisk研发的血友病A治疗药NNC-03653769。所以，双特异性抗体类药物，也是当前快速进展的热门类别，并且其研究领域涉及心血管、血液系统疾病领域的慢性疾病。

新型冠状病毒

2020年席卷全球的新型冠状病毒（SARS-CoV-2；COVID-19）肺炎已夺走了全球超过200万人的生命，并且至今仍在部分国家肆虐。针对新冠肺炎治疗药物的研究进展，无疑是当前最为期盼的。

突刺糖蛋白是SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合的关键蛋白，其同时具有受体结合活性和膜融合活性，可促进SARS-CoV-2进入并感染宿主细胞。ACE2是肾素-血管紧张素系统负向调节血压的关键因子，主要分布在心脏、肾脏和胃肠等部位。研究发现ACE2是新型冠状病毒入侵的功能性受体，新型冠状病毒和SARS相关冠状病毒（SARS-CoV）都能利用宿主细胞表面ACE2作为受体，与病毒刺突糖蛋白受体结合结构域（RBD）结合发生相互作用，介导病毒入侵宿主细胞。在过去一年中，有5个临床在研药物报道了以SARS-CoV-2刺突糖蛋白为作用靶点（见表1、表2），分别是REGN-3048、47-D11、etesevimab、SCTA-01和ABP-300，均为抗体类药物，其中REGN-3048报道的研究疾病为MERS，其他4个品种均被报道处于治疗或预防COVID-19感染的研究中。

etesevimab（JS016/LY-CoV016）是一种重组全人源单克隆中和抗体，以高亲和力特异性结合SARS-CoV-2刺突糖蛋白受体结合域，阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合。该药由君实生物与中国科学院微生物研究所共同开发。1月26日晚，君实生物发布公告称，etesevimab注射液及bamlanivimab（LY-CoV555）双抗体疗法的Ⅲ期临床试验达到主要研究重点。etesevimab（JS016/LY-CoV016）2800mg及bamlanivimab（LY-CoV555）2800mg双抗体疗法显著降低了近期被确诊为新型冠状病毒肺炎高重症化风险患者COVID-19相关住院和死亡事件（下称“事件”），达到了BLAZE-1研究Ⅲ期临床试验的主要终点。在1035例患者中，双抗体治疗组事件发生率为2.1%（11例），安慰剂组事件发生率为7.0%（36例），表明事件发生风险降低了70%（p=0.0004）。

etesevimab及bamlanivimab双抗体疗法在所有关键次要研究终点上亦显示出统计学显著改善，为该疗法降低病毒载量并加快症状缓解提供了有力的证据。在Ⅲ期试验中，etesevimab及bamlanivimab双抗体疗法的安全性特征与评估该等抗体的其他Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期试验观察结果一致。etesevimab及bamlanivimab双抗体疗法的严重不良反应报告频率与安慰剂组相似。该品种在美国市场已处于注册前阶段，其获得研发授权的Eli Lilly已于2020年11月就etesevimab和bamlanivimab（LY-CoV555）双抗体治疗轻中度COVID-19高风险患者向美国食品药品监督管理局提交了紧急使用授权（EUA）申请，并已获得了FDA的紧急授权。

ABP-300是另一个在去年确定SARS-CoV-2突刺糖蛋白为靶点的新冠肺炎治疗药，已进入Ⅲ期临床研究。ABP-300为一种四价双特异性抗体，由Abpro公司研发用于新冠肺炎治疗，此前曾报道亦被开发用于非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的治疗。迈威（上海）生物科技获得授权在中国市场研发本品。另外两个作用于SARS-CoV-2刺突糖蛋白的临床在研药物47-D11和SCTA-01分别由和铂医药（原研）和神州细胞（原研）在中国市场进行研发。

除了作用于SARS-CoV-2突刺糖蛋白的品种，AK-119（靶点：5′-nucleotidase ecto/公司：康方生物医药）、PF-00835231（靶点：orf1ab polyprotein （pp1ab）, SARS coronavirus/公司：Pfizer）、PTC-299（靶点：vascular endothelial growth factor A/公司：PTC Therapeutics；Pfizer）、BXT-10（靶点：galectin 1/公司：Bioxytran）、pixatimod（靶点：toll like receptor 9/公司：Zucero Therapeutics；TBG Diagnostics）、BRS-001（靶点：CCCTC-binding factor like/公司：Therapeutic Solutions Intl）等作用于其他靶点的创新药也被开发用于新冠肺炎的治疗。

这些创新药物的研发推进，有望为抗击新冠肺炎带来更多“武器”。

中国企业表现亮眼

从上述热门靶点相关品种的研发中不难发现，中国企业参与开发（原研或受让）的品种表现不俗。本次研究的160多个品种中，中国企业参与开发的品种有40个（表3），其中一半以上为生物技术药物，有28个品种被开发用于肿瘤治疗，除了肿瘤外，这些新产品涉及阿尔茨海默病、高血脂症、新冠病毒感染、丙肝病毒感染、湿疹、哮喘、营养代谢疾病等多个疾病治疗领域。40个创新药物品种涉及的国内企业超过30家。

可见，国内企业新药研发，尤其是生物技术药物的研发呈现技术品种、疾病领域等多样化、百花齐放之势。这一态势与近年来我国新药研发政策环境的不断改善相一致。在当前国家鼓励创新，为创新药物、突破性疗法等提供政策支持的推动下，我们期待国内药物创新将更加活跃有力，希望在过去一年的研究上取得进展、突破的品种能获得更大成功。

表1 临床研究阶段创新药物新确认作用靶点（部分)

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