少数寡头竞争？默沙东非共价BTK抑制剂入局加速！

5月18日，CDE官网显示，默沙东MK-1026片临床申请获国家药监局受理。MK-1026是一种在研高度选择性、非共价的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，最早由ArQule公司开发，代号为ARQ 531，2020年1月18日，默沙东以总金额约27亿美元的价格收购ArQule，获得了包括ARQ 531在内的多款小分子药物。

BTK抑制剂简介

BTK（Bruton’s Tyrosine Kinase）中文全称叫做布鲁顿酪氨酸激酶，是B细胞表面抗原（BCR）信号通路的关键激酶，对于B细胞的生长、发育、分化等起到重要作用，其功能异常被认为和癌症和自体免疫疾病有关。BTK功能异常可能会使BCR信号通路过度活跃，使B细胞异常增殖，导致非霍奇金B细胞淋巴瘤等疾病的产生。此外，BTK也参与趋化因子受体、Toll样受体、Fc受体通路等。

BTK在BCR等多条信号通路中处于关键位置（图片来源：参考1）

BTK抑制剂与B细胞恶性肿瘤

B细胞恶性肿瘤是最常见的血液恶性肿瘤。常见亚型包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡细胞淋巴瘤(FL)、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和华氏巨球蛋白血症(WM)。

目前全球共有5款BTK抑制剂获批上市，分别为艾伯维和强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德和小野制药的tirabrutinib，以及诺诚健华的奥布替尼，其中伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼已经在中国获批上市。

MK-1026优势

这些已上市BTK抑制剂都是通过共价结合的方式与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆结合，最终达到抑制BTK酶活性的目的，都属于共价抑制剂。这些疗法的长期疗效受到了获得性耐药的限制，最常见的是通过BTK C481突变，突变之后的BTK酶与上述这种共价型抑制剂无法再形成共价键结合，这就会导致BTK抑制剂的活性大大降低。此外，这些抑制剂还会由于对其他细胞靶点的非靶向抑制而产生不耐受现象。因此亟需新一代药物来克服耐药性。

MK-1026是一款非共价BTK抑制剂，旨在克服对共价BTK抑制剂产生的耐药性。它被设计成可逆结合BTK，能够在C481获得性耐药突变的情况下保持活性，不但对野生型BTK具有高度活性，而且对携带半胱氨酸-481（C481）突变的BTK也具有高度活性，避免了耐药性的产生。

伊布替尼和MK-1026不同的结合BTK蛋白模式（图片来源：ArQule官网）

MK-1026临床疗效

2019ASH（美国血液学会）大会上公布的剂量递增I期临床试验初步结果显示，既往接受过中位4线治疗的47例复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者接受不同剂量（5、10、15、20、30、45、65、75mg，每日1次）MK-1026治疗后，30%的患者达到PR，21%的患者疾病稳定。其中接受65mg剂量治疗的伴C481S突变的CLL患者中，89%达到PR（部分缓解），治疗难度较大的Richter’s转化患者中也有50%达到PR。

另一款非共价BTK抑制剂——LOXO-305

LOXO-305是另一种非共价BTK抑制剂，它和MK-1026一样为可逆BTK抑制剂，能够同时靶向野生型和C481S突变型BTK。

BRUIN研究是一项使用LOXO-305治疗B细胞恶性肿瘤的I/II期临床试验（n=28），该研究在剂量递增阶段共纳入16例CLL患者，这些患者的既往治疗中位数为4线治疗，75%的患者曾经中止过BTK抑制剂的治疗（6例复发，3例难治，3例因为其他原因中止）。

2019ASH大会上报告的研究结果显示，患者在接受6个剂量水平（每天25-200mg）的LOXO-305治疗后均获得缓解。CLL患者中77%（10/13）获得缓解，其中包括C481S突变的患者。62%的患者达到PR，15%的患者达到PR同时伴有淋巴细胞增多症，剩余23%的患者疾病稳定（SD）。

随着对BTK蛋白的深入研究，BTK成为肿瘤和自体免疫领域的热门靶点。目前全球获批的BTK抑制剂仅有5个，处于一种少数寡头竞争的格局。新一代差异化非共价BTK抑制剂旨在克服现有BTK抑制剂的局限性。我们相信有前景的有效性及耐受性数据能够证明其有潜力成为B细胞淋巴瘤患者重要的治疗选择。

参考

1. Buggy, J. J., & Elias, L. Bruton Tyrosine Kinase (BTK) andIts Role in B-cell Malignancy. International Reviews of Immunology, 2012, 31(2): 119–132.

2. Ash 2019– Merck gets Arqule ahead of data. Evaluate Vantage.December09,2019. https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-merck-gets-arqule-ahead-data.

3. Lilly Presents Interim Clinical Data from LOXO-305 Dose Escalation Trial in B-Cell Leukemias and Lymphomas at the American Society Hematology Annual Meeting. Lilly Investors. December 8, 2019.