NASH专栏｜漫谈NASH - 小分子药物

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系列前篇：

这次我们聊口服小分子

目前口服小分子领域里有积极活检数据的只有三个靶点THRbeta，PPAR，FXR

这三个靶点里，在Ph2b或者更后面的还在继续研发的化合物只有4个，我们就一个一个拎出来聊聊

Resmetirom(THR-beta), in Ph3
Lanifibranor (Pan PPAR), in Ph3
OCA (FXR), to refile NDA with more data
Tropifexor (FXR), combo with SGLT1/2

Resmetirom(THR-beta)

Ph2数据（2018）

小分子领域里唯一的又强烈降低肝脏脂肪，又有积极活检数据的（NASH resolution）。虽然两个事件一起出现不一定有可以建立因果关系，但是从机理上算是说的通。加上纤维化biomarker Pro-C3也稍微做出了一些下降趋势，让人心里多少踏实了一点。
在降低肝脏脂肪上，比其他靶点都要强不少，虽然估计还是比不过劲儿大的FGF21（Akero的EFX）。NASH resolution的活检数据上，比其他几个口服的小分子都好不少，比如OCA。
Resmitirom也有一些潜在的问题，一是这个化合物有个稳定的活性代谢产物，使得每个患者的有效剂量区别很大，在二期试验里给药4周之后还得调整剂量，有可能往上调到100mg或者下调到60mg。差不多有一半的受试者需要调整剂量。这个对做临床试验来说不是大问题，充其量就是麻烦一点，但是对于产品未来商业化会有很大影响。在美国这样的成熟医疗体系的国家可能稍微好一点，用药几周患者回访再做个血象调整一下；但是在中国或者其他primary care不成熟的国家，这么调整剂量得让很多医生不愿意处方。
这个不稳定PK的问题，也影响了和其他药物联合使用。做个fixed dose combinatin是不可能了，哪怕是两个口服药一起用，DDI试验都做起来麻烦的很。
再有就是这个化合物的专利也不长了，之前从罗氏刚刚拿出来的时候耽误了几年。如果三期试验2022年做成功，2023年底或2024年上市，也就在专利期里卖个没几年。比不上后面的几个新一点的THRbeta agonist，个个专利都奔着快2040年去了。
如果三期成功，这将是第一个上市的NASH药物。我们也看到了Madrigal开始做了一些市场预热的功课，比如和Surf the NASH tsunami Podcast合作，再比如赞助了一些会议啥的。但是看公司还没有到岗Chief Commercial Officer（一般产品上市前两年也该到岗了），估计还是想把自己卖给big pharma。
其他THR-beta早期在研产品,没有活检数据之前都还上不了台面，就简单说几句。

Viking的VK2809。Ph2a数据看降低肝脏脂肪作用略强于Resmetirom；化合物是个需要肝脏代谢的前药，让人有点拿捏不准。毕竟代谢的活性产物的选择性没多高，从肝脏漏出去了就会有心脏和肌肉骨关节副作用。
Terns的TERN-501。目前还在临床一期，还没数据。临床前动物数据看降低LDL是劲儿挺大的，是个好兆头。（Resmitrom最开始本来是想做高血脂这个适应症的，后面才转头做NASH）
Aligos的ALG-055009。之前说今年会开始一期实验，然后做完之后想把项目卖给别人，目前还没听到啥动静儿。

国内也有好几家在做，Ascletis, Eccogene等等。都还没有发布临床数据和动物数据，也就无法评论。

Lanifibranor (Pan PPAR)

Ph2b数据（2020）

活检数据挺漂亮，不论是用欧洲的SAF打分还是美国的CRN打分，也不论是Fibrosis improvement还是NASH resolution，或者两个一起。虽然这个机理之前的种种失败让大家疑心重重，但是数据好大家都得认。所以去年结果一出来马上做个Nasdaq Dual listing也玩儿的转，说明biotech投资人还是有一部分很认这个二期数据。
肝药酶ALT AST GGT数据都很漂亮，糖尿病HbA1c fasting glucose数据也很好，lipid指标HDL TG也很漂亮。
缺点也非常明显，就是因为激活PPAR gamma引起的体重增加。这可能是让这个产品无法广泛应用的命门。临床上体重增加是绝对会增加心血管事件风险的。你这24周（不到半年）就增重快3公斤，别管医生愿不愿意开，患者肯定不愿意用药。
另外这800mg和1200mg的剂量也挺奇葩的，这得多大的药片子。这个EC50表格应该能说明问题。就这样的烂桃也真给推的干到临床三期了，做小分子新药筛选的看完都得皱眉头。
三期预计2021年上半年开始，做72周，算上入组，能在2023年下半年做完算好的（欧洲企业的clincial operation都挺让人捏把汗的）。如果体重增加的问题是随着时间增加逐渐严重的，别管最后结果做的怎么样，除非是患者肝脏纤维化问题非常严重，否则在临床上使用的场景挺局限的。
PPAR这个靶点在做NASH也没几个了，Elafibranor三期失败，Seladelpar做NASH的高剂量安全性说的不清不楚，印度朋友的saroglitazar带着奇奇怪怪的临床数据在印度获批了，Zydus也没好意思拿这个NASH适应症太说事儿。

OCA (FXR)

Ph3数据（2019）

第一个成功的NASH三期试验，统计学差异+大样本都没问题。结果刚出来的时候，大家都纷纷说这结果对NASH领域是好事儿，OCA应该获批上市没问题，然后这个产品有效性还不咋地（低于25%），正好给众多的后期之秀乱拳打死老师傅的机会。没想到FDA冷冷的给扔了个CRL，搞得整个行业怨声载道，也搞得Intercept的创始人心灰意冷退二线了，随之各种CXO和VP们陆续另寻出路。
OCA的毛病说起来就多了，一是有效性太低，25%的应答率也就意味着临床上4个患者里一个有效，扔硬币还50%-50%呢。
再有就是安全性问题了，LDL升高是非常大的隐患，虽然用他汀类药物可以控制住，但是毕竟临床上多了复杂性，更何况很多NASH患者可能已经在用降血脂药物了，因为用了OCA再去调整降血脂药物剂量听起来就很让医生头大。
还有就是瘙痒问题，50%的瘙痒率太扎眼。临床上患者有50%的几率有瘙痒，同时只有25%的可能有效，医生开不开药先不说，NASH这么悄不做声没症状的疾病，患者依从性会非常低。
OCA目前还是前途未卜，等到今年年底代偿性纤维化的Ph3 REVERSE结果出来，如果能看到在重度纤维化患者中有好的效果，说不定可以定位于F3-F4重度纤维化患者另辟蹊径，毕竟这部分患者降纤维化的需求更强烈，副作用多一点也无妨。如果REVERSE出来结果不咋地，等到明后年的时候，之前Ph3 REGENERATE长期随访的数据也出来了，也说不定还能扳回一城。不过到那时候，OCA哪怕能上市，大概率也不是第一个上市的NASH药物。最好的情况也就是起个大早赶个晚集。

Tropifexor (FXR)

Ph2b数据（2020）

曾经FXR领域里“别人家的孩子”，从一开始就跟OCA划清了界限。OCA是胆汁酸结构，Tropi（TXR）是非胆汁酸结构，暗示说OCA的毛病TXR可能都没有。然后在Ph2里面看到了非常强的降低肝脏脂肪作用，暗示说OCA做不到的降肝脏脂肪，TXR也棒棒的，如果再一畅想，FXR整个靶点好像都能抗纤维化，这妥妥的就把TXR推到了FXR的老大哥位置。
然后去年AASLD汇报活检数据，直接躺平了。降低肝脏脂肪还是挺棒的，肝药酶指标也很好，连体重降低都做出来了，但是活检数据啥也没看到，NASHresolution和Fibrosis improvement都拉垮了。而且更可怕的OCA的毛病倒是一个都没拉下，LDL升高还有，瘙痒不仅有，而且比例更高，都快70%。
最近传言说是这个实验的活检片子都是一个人读的，读片子的主观性可能让结果偏差了很多。如果过一阵子诺华出来说“我们又找人重新读了一下片子，发现其实试验是成功的”咱们也别意外。不过哪怕有这么一出，FDA估计也不会同意让TXR直接开三期，估计还得重做Ph2b。
与其这样，还不如先等自己联合用药的试验结果出来再说，而且FXR+SGLT1/2这个组合听起来还挺有意思的，尤其是SGLT1/2（SGLT2在肾脏，已有4个上市药物，SGLT1主要在消化道）。这个联合用药的试验结果最早要2023年出来，等到那时候再开三期，TXR最早能上市，无论是单药还是联合用药，都得到2026年之后了。
其他FXR在临床里面的产品，都没有正经活检数据，就简单说几句

Cilofexor。Gilead没正经的给自己的FXR做过Ph2b试验就和ACC ASK1一起做了Combo Ph2b，结果看到Cilofexor是个总体效果挺弱的分子，虽然安全性问题比OCA小了很多，比如LDL和瘙痒，但是有效性非常拿不出手，无论是降低肝脏脂肪的PDFF还是活检数据。作为单药肯定是跑不出来，后面的出路是和ACC做FDC（fixed dose combination），完了还得和semaglutide连用。
EDP-305, Enanta的FXR长得跟OCA差不多，之前Ph2a的时候发现瘙痒问题跟OCA也差不多，但是biomarker数据还行，所以还不气馁，找了两个略低的剂量开了Ph2b试验。试验结果这个月就出来了（2021 Q2），到时候咱们再详细聊。Enanta还有另外一个backup program EDP-297，结构式和305完全不同，一期结果也是这个月出来。
MET-409，Metacrine的FXR降肝脏脂肪非常强，完胜其他FXR，包括TXR。但是还是有LDL和瘙痒问题，同时还发现了潜在的DDI问题，所以公司在平行的往前推back-up program MET-642,同时让MET-409和BI的SGLT2 Jardiance做个Ph2a联合用药。结果年底会出来，这是第一个FXR+SGLT2 combo study。
TERN-101，Terns的FXR目前在做Ph2a。在之前的Ph1试验中没有发现LDL升高和瘙痒问题，如果可以在Ph2a中做出类似安全性数据，那就会成为FXR这个靶点中最有前途的小分子。

FXR国内也好几家在做，Ascletis，Hepagene等等，看公告说是今年AASLD会发布数据，我们翘首以待。
FXR这个靶点，目前看最核心是要解决LDL升高和瘙痒的问题，这个机理本身应该是有抗纤维化效果的，所以有效性哪怕稍微弱一些，和其他降脂的小分子连用也能跑到终点线。毕竟小分子药物的联合用药才可能实现高应答率，从而可能成为未来的Standard of Care for NASH。