2021 ASCO | 针对肺癌EGFR ex20ins，新药群雄逐鹿

EGFR（表皮生长因子受体）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者常见的基因突变，大约占到10%~15%，在亚洲人群中，这一数值大约为40%~50%。EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）大约占所有EGFR突变的4%-12%，由于结构多变、肿瘤突变负荷低，这类患者通常对EGFR-TKIs和免疫治疗不敏感，且预后差，一直被认为是临床棘手难题。

值得欣慰的是，本届ASCO大会针对EGFR ex20ins突变NSCLC公布了多项研究进展，具体疗效如何，下面一睹为快！

1.Mobocertinib (TAK-788) （摘要号：9014）

Mobocertinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在选择性靶向EGFR和HER2 ex20ins。2020年4月，美国FDA授予Mobocertinib突破性疗法认定，用于治疗在接受铂基化疗后疾病进展的EGFR ex20ins突变的NSCLC患者。

Mobocertinib的上市申请基于一项开放标签、多中心的I/II期临床试验数据，包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列。本次ASCO披露了该试验中114例铂类预处理（PPP）队列和EXCLAIM扩增队列的更新结果。

截止2020年11月1日，结果显示，铂类预处理队列（n=114），接受Mobocertinib中位治疗时间为7个月，IRC（独立审查委员会）确认的ORR（客观缓解率）为28%，研究者评估的ORR为35%；疾病控制率（DCR）为78%；中位PFS（无进展生存期）为7.3个月；中位总生存期（OS）为24个月。亚组分析显示，无论患者是否接受过EGFR-TKI治疗、免疫治疗，或不同的EGFR exon 20ins突变亚型，都观察到Mobocertinib的治疗获益。

EXCLAIM扩增队列（n=96）：接受Mobocertinib中位治疗时间为6.5个月， IRC评估的ORR为25%，研究者评估的ORR为32%；DCR为76%；PFS为7.3个月，中位OS尚未到达。

Mobocertinib的安全性可控，最常见的治疗相关不良事件(TRAEs）包括腹泻、皮疹、甲沟炎、恶心等。

2.DZD9008（摘要号：9008）

DZD9008是我国自主研发的全球创新型针对EGFR/HER2 ex20ins突变的小分子抑制剂，首个适应证为EGFR ex20ins突变的NSCLC。临床前研究表明，DZD9008对于EGFR/HER2 ex20ins突变肿瘤具有显著的抑制活性，同时对野生型EGFR抑制作用较弱，因此具有良好的选择性。

此次ASCO会议上，DZD9008治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的I期临床数据首次披露。研究旨在评估DZD9008在EGFR或HER2突变NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效。两项研究（NCT03974022和CTR20192097）均包括剂量递增和扩展队列。采用汇总分析来确定II期研究推荐剂量(RP2D)。

2019年7月至2021年2月，共纳入97例携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者，接受DZD9008给药。

结果显示，DZD9008最佳耐受剂量 (MTD)为400mg，剂量限制性毒性(DLTs)为腹泻和心律失常。56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。在≥100 mg剂量水平下观察到部分缓解。RP2D剂量为300mg/d， ORR为48.4%， DCR为90.3%。在不同的EGFR ex20ins突变NSCLC亚型中观察到抗肿瘤活性。截至数据截止日期，平均治疗时间为100天（范围1-422）。最长的缓解持续时间超过6个月，22例缓解者中有18例仍在应答。

3.Amivantamab（摘要号：9502）

Amivantamab是一款EGFR/c-Met双抗药物，目前已获FDA加速批准成为首个针对EGFR ex20ins突变 NSCLC的药物。在 2020 ASCO 大会上，公布了 I 期 CHRYSALIS 研究的结果。数据显示，在携带 EGFR ex20ins 突变的晚期 NSCLC 患者中，Amivantamab 治疗显示出持久的缓解：在所有可评估患者中，ORR为 36%，中位DOR为 10 个月，临床受益率（≥部分缓解[PR]+疾病稳定≥12周）为 67%；在先前接受含铂化疗的可评估患者中，ORR为 41%，中位 DOR 为 7 个月，临床受益率为 72%。

今年ASCO会议上公布的研究，旨在评估铂类化疗后进展的EGFR ex20ins 晚期NSCLC患者中，对Amivantamab与真实世界疗法进行方案驱动的治疗比较。研究共纳入81例患者，结果显示，接受Amivantamab 和外部对照（包括化疗、免疫治疗、EGFR-TKI）治疗患者的中位PFS分别为8.3个月和2.9个月[HR = 0.47 (95% CI, 0.34, 0.65)]，中位接受下一次治疗时间（TTNT）分别为14.8个月和4.8个月[HR = 0.40 (95% CI, 0.28, 0.57)]；中位OS分别为22.8个月和12.8个月[HR = 0.49 (95% CI, 0.31, 0.77)]。

针对铂类化疗失败的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，Amivantamab显示出较高的OS，并且耐受性好。

4.CLN-081（TAS6417）（摘要号：9077）

CLN-081是一种新型口服EGFR-TKI，具有EGFR突变的广泛适应性。今年ASCO年会公布了一项多中心Ⅰ/Ⅱa期试验的中期结果，旨在评估CLN-081在晚期EGFR ex20ins突变 NSCLC中的作用。

截至2021年4月1日，该研究纳入了45例既往接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins 突变NSCLC患者。入组患者接受CLN-081治疗，剂量分别为30mg、45mg、65mg、100mg和150mg。

在42例疗效可评估的患者中，98%的患者达到了部分缓解或疾病稳定的最佳反应，其中21例达到PR，20例患者SD，1例疾病进展。≥6个月DCR达64%。接受100mg BID的患者，54%（7/13）患者达到PR。CLN-081起效迅速，76%的患者在治疗第六周出现了一定程度的肿瘤缩小。患者报告的呼吸困难、呼吸急促和咳嗽症状迅速改善。

5.Poziotinib（摘要号：9093）

携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者，一般脑转移风险较高。Poziotinib是一款具有较高入脑活性的小分子靶向药物。本次ASCO大会公布了poziotinib正在进行的一项II期临床试验——ZENITH20研究，重点分析对于存在脑转移的EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗效果。

研究共分为三个队列：第一队列（n=115）患者有EGFR基因突变且之前经过抗EGFR药物治疗；第二队列（n=90）患者有HER2基因突变且之前经过抗HER2治疗；第三队列（n=79）患者有EGFR基因突变但未经治疗。这三组患者都包含存在稳定脑转移的患者。入组的患者每天口服16毫克的poziotinib，随访时间长达24个月。

结果显示，对于存在脑转移患者的治疗应答率为22.2%，疾病控制率为88.9%。三组患者疾病稳定的比例为80.6%，第二组患者没有出现病情进展。这表明poziotinib对EGFR和HER2的插入突变都有治疗效果，而且对存在脑转移的患者也有治疗活性。