溶瘤病毒诱导抗肿瘤免疫（图片源于文献8）
1.1 用肿瘤抗原武装溶瘤病毒
溶瘤病毒在肿瘤局部裂解肿瘤，释放TAAs和TANs，这点和肿瘤疫苗类似。但是有时不足以诱导肿瘤特异性T细胞应答。
改进方法
将TAAs编码基因整合在溶瘤病毒基因组，让溶瘤病毒表达更大量TAAs（比如HER2，HPV E6，E7，MAGE-A3，等），诱导肿瘤特异性T细胞免疫应答。
临床试验
NCT02285816:MG1Maraba/MAGE-A3, With andWithout Adenovirus Vaccine With Transgenic MAGE-A3 Insertion in IncurableMAGE-A3-Expressing Solid Tumours，Canadian Cancer TrialsGroup/Ottawa Hospital Research Institute.
使用MG1 Maraba溶瘤病毒，工程表达黑色素瘤相关抗原A3(melanoma-associatedantigen-A3, MAGE-A3)，治疗MAGE-A3表达的实体瘤。目前处于激活未招募状态。
NCT02879760:Oncolytic MG1-MAGEA3 WithAd-MAGEA3 Vaccine in Combination With Pembrolizumab for Non-Small Cell LungCancer Patients，Turnstone Biologics, Corp.
使用MG1-MAGEA3联用K药治疗非小细胞肺癌。
1.2 用免疫刺激细胞因子武装溶瘤病毒
最常用的细胞因子是GM-CSF。溶瘤病毒在局部释放GM-CSF可以促进DC细胞的成熟，迁移，并增强T细胞的免疫应答。
第一个被FDA和EMA批准的溶瘤病毒产品T-VEC（Talimogene Laherparepvec/T-VEC/Imlygic,BioVex Limited/ Amgen）就是表达GM-CSF的溶瘤病毒，三期临床试验（NCT00769704）显示明显改善黑色素瘤患者DRR，ORR和PFS（文献2）。
IL-12是一个多功能细胞因子，激活天然免疫和适应性免疫，是抗肿瘤Th1型免疫的主要协调者，也被用于武装溶瘤病毒。
NCT02062827：Genetically Engineered HSV-1 Phase 1 Study forthe Treatment of Recurrent Malignant Glioma (M032-HSV-1)，基因工程表达IL-12的溶瘤病毒HSV-1，治疗复发性恶性胶质瘤。
其他的细胞因子IL-2, IL-15和IL-18，也在研究中。
1.3 用免疫激活配体武装溶瘤病毒
图片源于文献11
CD40L目前研究最多。
CD40是肿瘤坏死因子受体超家族，表达在抗原递呈细胞如DC等，CD40L则表达在活化的CD4+T细胞，B细胞，NK细胞，记忆CD8+T细胞。
目前多个CD40L溶瘤病毒临床在开展，结果表明：控制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，诱导T细胞应答，上调Th1型细胞应答，及效应T细胞比例。
NCT01455259：Phase I/IIa AdCD40LImmunogene Therapy for Malignant Melanoma and Other Solid Tumors，Uppsala University（参考文献3）
OX40是另外一个肿瘤坏死因子受体超家族，其配体是OX40L，通过OX40L/OX40，促进效应和记忆T细胞的存活和稳态，同时控制调节性T细胞的分化和功能。
NCT03714334:DNX-2440 OncolyticAdenovirus for Recurrent Glioblastoma，DNAtrix, Inc.
双配体，现在在临床阶段的是Lokon Pharma的LOAd703，同时基因工程入CD40L和4-1BB， 两个临床在开展：
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NCT02705196:LOAd703 Oncolytic Virus Therapy for PancreaticCancer, LokonPharma AB；
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NCT03225989:TrialInvestigating an Immunostimulatory Oncolytic Adenovirus for Cancer，Lokon Pharma AB/UppsalaUniversity
1.4 用趋化因子武装溶瘤病毒
趋化因子是细胞因子中最大的亚家族，介导免疫细胞迁移和淋巴组织发育。在研的趋化因子包括CCL5（可以增加细胞肿瘤局部的存续时间），CLL19（控制肿瘤生长，增加DC，CD4+T细胞迁移至肿瘤微环境）CCL20，CCL21等。
1.5 用BiTE武装溶瘤病毒
BiTE是双特异性抗体最常用的分子设计方案，通过CD3抗体招募并活化T细胞，从而对靶细胞产生杀伤作用。目前有一些设计在临床前阶段，比如：EnAd-SA-EpCAM包含CD3scFv和EpCAM scFv（文献4）。
2.1 联合免疫检查点抑制剂
伊匹单抗联用T-VEC
NCT01740297:Ipilimumab With or WithoutTalimogene Laherparepvec in Unresected Melanoma，Amgen，Phase2。
临床结果：
OR：联用 39%，单用伊匹单抗18%；病灶减小率：联用52%，单用伊匹单抗 23%。联用显著提高了OR和减小病灶（文献5）。
帕博利珠单抗联用T-VEC
NCT02263508:Pembrolizumab With or Without TalimogeneLaherparepvec or Talimogene Laherparepvec Placebo in Unresected Melanoma(KEYNOTE-034)，Amgen/Merck Sharp & Dohme Corp. Phase1b/3。之前的临床研究，联用的ORR高达62%，CR达到33%（文献6）。
目前有数十个联用的临床在开展：
图片源于文献10
2.2 溶瘤病毒联用DC疫苗
溶瘤病毒可以改善肿瘤微环境抑制性的环境，并且招募免疫细胞，再加入DC疫苗激活T细胞，则可以极大增强T细胞功能。
一些临床试验在开展：
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NCT03747744:Intratumoral Injection ofAutologous CD1c (BDCA-1)+ Myeloid Dendritic Cells Plus Talimogene Laherparepvec(T-VEC) (myDCTV)，Universitair Ziekenhuis Brussel，Phase1
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NCT03514836:A Phase I/II, SafetyClinical Trial of DCVAC/PCa and ONCOS-102 in Men With MetastaticCastration-resistant Prostate Cancer，Sotio a.s. Phase1/2
三种肿瘤免疫疗法（文献9）
BiG专栏作者
医药局中人 || 混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。
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