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【Angew. Chem.】靶向赖氨酸的ABL共价可逆抑制剂

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【Angew. Chem.】靶向赖氨酸的ABL共价可逆抑制剂【Angew. Chem.】靶向赖氨酸的ABL共价可逆抑制剂


【Angew. Chem.】靶向赖氨酸的ABL共价可逆抑制剂

BCR/ABL是9号染色体的ABL基因与22号染色体的BCR基因融合形成的一种融合蛋白，被称为“费城染色体”，是个体化肿瘤治疗靶点的经典范例。BCR/ABL融合蛋白能够组成性激活，驱动CML细胞的恶性增殖，被证明为CML的主要发病机制。2001年，FDA批准ABL抑制剂伊马替尼上市，成为第一个小分子靶向药物，开启肿瘤靶向治疗的新时代。但ABL突变尤其是T315I位点突变耐药一直是尚未解决的重大临床问题。

在激酶抑制剂的研发过程中，靶向半胱氨酸发展共价不可逆抑制剂的策略取得巨大成功，但靶向其他氨基酸的共价抑制剂还鲜有上市的报道；目前也没有针对BCR-ABL突变体共价药物的报道。

【Angew. Chem.】靶向赖氨酸的ABL共价可逆抑制剂

近日，来自新加坡的姚少钦团队，通过在BCR-ABL激酶抑制剂上引入“羰基硼酸”共价反应基团，成功开发出靶向激酶催化赖氨酸残基(catalytic lysine)的共价可逆抑制剂，为激酶药物研发提供了一条新的开发策略。

【Angew. Chem.】靶向赖氨酸的ABL共价可逆抑制剂
图1. “羰基硼酸”共价反应基团与赖氨酸的反应机理与BCR-ABL抑制剂的设计思路

基于已报道的BCR-ABL抑制剂，作者并设计出化合物12的结构（图1），接着优化得到化合物14，该化合物对野生型和突变型ABL均显示出极好的抑制活性（图2）。

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图2. 构效关系研究研究–对ABLWT, ABLT315I and ABLE255K 抑制活性
作者通过蛋白质谱实验与蛋白共晶实验证明化合物14可与ABL激酶结构域中的催化赖氨酸形成共价结合作用。细胞毒性实验显示化合物14对K562显示出一定的抗增殖活性 （图3）。

【Angew. Chem.】靶向赖氨酸的ABL共价可逆抑制剂
图3. 化合物12与14的活性表征结果与共价结合验证结果

作者基于化合物14合成出含有炔基的探针分子16，在富集下拉后进行质谱鉴定，发现探针16不仅可以结合ABL，同时还可以结合其它17种激酶 （图4）。

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图4. 探究探针分子16在蛋白质组环境下与ABL结合能力以及蛋白结合的选择性

综上，作者报道：1）“羰基硼酸”反应基团可与ABL的催化赖氨酸共价结合，形成共价可逆相互作用；2）进化保守的赖氨酸可以选择性地靶向，并且选择性很大程度上取决于此类抑制剂中非共价药效团的分子识别，这可能是由于弹头的中等反应性；3）报告了共价抑制剂- ABL激酶结构域复合物的第一个共晶体结构；4）使用无标记质谱法在不同哺乳动物细胞的蛋白质组水平上评估其化合物的脱靶。

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