呼吸道合胞病毒疗法成制药巨头角逐场

呼吸道合胞病毒（RSV）感染是全世界范围内5岁以下儿童急性下呼吸道感染的重要原因，也是婴儿死亡的主要原因之一。

目前临床上用于预防或治疗呼吸道合胞病毒感染的药物较少。MedImmune（已被阿斯利康收购）开发的呼吸道合胞病毒F蛋白抑制剂单克隆抗体Synagis（palivizumab，帕利珠单抗）于1998年获美国食品药品管理局（FDA）批准后，在近22年内再没有该适应症的新药获得批准，这一事实凸显了呼吸道合胞病毒新药开发领域所面临的挑战。

多年来，生物制药公司一直在努力寻找比Synagis疗效更好的产品，后者仅适用于高危婴儿，因此这一领域任何临床试验的成功都会引起巨大关注。但是开发者希望开发为所有婴儿提供呼吸道合胞病毒预防的新药，现实可能异常困难。

几家大型制药公司开发的呼吸道合胞病毒药物正处于晚期研究阶段，新项目旨在预防呼吸道合胞病毒感染，如今，该治疗领域正在取得新的突破。

呼吸道合胞病毒疗法成制药巨头角逐场

AZ/赛诺菲：率先突围

6月28日，阿斯利康和赛诺菲合作开发的呼吸道合胞病毒候选药物Nirsevimab在安全性和耐受性的II/III期评估中的表现与现有产品Synagis相似。

研究人员将925名早产儿和高危婴儿随机分配到第一个呼吸道合胞病毒季节，接受研究性长效抗体Nirsevimab或Synagis。人群包括患有慢性肺病和先天性心脏病的婴儿。阿斯利康将给药后360天内出现的治疗紧急不良事件(TEAE)作为主要终点。

据阿斯利康称，两组之间的TEAE发生率（包括严重不良事件）相似。目前，阿斯利康尚未分享数据来支持其声明。计划在即将召开的医学会议上公布完整结果。

4月底，Nirsevimab在一项关键的Ⅲ期Melody临床试验中取得成功，该药物可为健康婴儿提供预防呼吸道合胞病毒疾病的保护。

超出预期的研究结果使赛诺菲首席执行官保罗·哈德森（Paul Hudson）称之为“这是巨大的机遇”，从而有望在2022年向监管机构提交Nirsevimab的上市申请。

研究人员将约1500名健康的早产和足月婴儿随机分组，以接受Nirsevimab或安慰剂。在治疗后的150天内，Nirsevimab组经呼吸道合胞病毒确诊的下呼吸道感染的发生率低于对照组，从而使该研究达到了主要终点。

在较早的Ⅱb期研究中，Nirsevimab使感染降低了70％，相关的住院治疗减少了78％。阿斯利康和赛诺菲表示，Ⅲ期阶段的安全性与早期数据一致，在临床意义上与安慰剂没有区别。

研究人员正在招募另外1500名婴儿，以完成安全性评估。即便如此，获得比预期效果更早的数据将使阿斯利康和赛诺菲能够将监管文件提交提前至2022年，早于最初设定的目标2023年。如果获得批准，Nirsevimab将为医生提供呼吸道合胞病毒的新治疗方法。

值得一提的是，阿斯利康Synagis在美国权益已被瑞典制药公司Swedish Orphan Biovitrum(SOBI)收购。Synagis仅限于高危婴儿，只能提供一个月的保护，需要注射5次才能覆盖一个典型的呼吸道合胞病毒流行季。

Nirsevimab是一种具有延长半衰期的呼吸道合胞病毒单抗，预防呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道感染。Nirsevimab不同之处在于，其设计目的是在出生时或呼吸道合胞病毒季节开始时注射一次即可为所有婴儿提供保护。因此，该产比当前治疗标准更广泛的婴儿群体，包括：正经历第一个下呼吸道感染流行季的婴儿群体、将进入第一个和第二个下呼吸道感染流行季的先天性心脏病或慢性肺病婴儿群体。

Nirsevimab是一种被动免疫疗法，即直接向婴儿提供抗体以帮助预防呼吸道合胞病毒；被动免疫不同于主动免疫，后者是通过疫苗激活人体的免疫系统来预防或抗击呼吸道合胞病毒感染。被动免疫可以提供即时的保护，而主动免疫则需要数周才能产生保护作用。

2017年3月，阿斯利康和赛诺菲达成了开发和商业化Nirsevimab的协议。根据协议条款，阿斯利康领导所有的开发活动和初步的监管批准、并保留制造活动，赛诺菲将领导商业化活动。

GSK和辉瑞加速追赶

当然，呼吸道合胞病毒新药开发领域并非没有竞争者。潜在的挑战可能来自葛兰素史克和辉瑞公司独自开发的疫苗，2种疫苗都处于关键Ⅲ试验阶段。

不过，此前在该领域中的多项失败意味着目前处于研发中项目的成功远未得到保证。呼吸道合胞病毒新药研发最近的失败包括Novavax的Resvax（已在两项关键研究中遭遇失败）和再生元的suptavumab（已进入Ⅲ期，然后于2017年被放弃）。而十年前，Synagis的潜在替代药物motavizumab出于安全原因被FDA拒绝。

与此同时，在COIVD-19引起的社会疏远降低呼吸道感染率的时候，葛兰素史克和辉瑞两家公司都将面临关键项目运行的挑战。

去年11月，葛兰素史克启动其呼吸道合胞病毒候选疫苗GSK3888550A用于母体免疫安全性和有效性的Ⅲ期GRACE研究（NCT04605159）。

在GRACE研究中，将为10000名孕妇提供GSK3888550A或安慰剂，主要终点是减少婴儿出生后六个月内的下呼吸道感染。该研究预计将于2024年初完成，并于2022年公布中期结果。

此外，葛兰素史克还在开发针对老年人的呼吸道合胞病毒候选药物GSK3844766A。

辉瑞的项目略有领先：PF-06928316（RSVpreF）的关键性Ⅲ期试验于去年6月开始，在美国和其他几个国家对约6900名18-49岁孕妇进行安慰剂对照试验，并将追踪接种后新生儿出生后六个月内呼吸道感染的呼吸道感染率以及潜在的副作用等。预计于2023年下半年完成，并可能在2022年公布中期数据。2018年11月，这种RSV疫苗已经获得美国FDA的快速通道认定。

传统上，抗体产品比疫苗产品会更昂贵，但是分析人士认为，Nirsevimab由于研究进度和适用人群等有利条件将具有“极强的竞争力”。

不过，二者（抗体产品和疫苗产品）并非水火不容。临床上，将必须同时考虑这两种干预措施的差异，并确定在各种情况下获得最佳的疗法。而且目前疫苗接种方法尚未取得成功，如能取得突破，也许会同样取得不俗战绩。

据全球医药市场调研机构Evaluate Pharma的预测，Nirsevimab如获批，在2026年销售额将达到4.7亿美元，超越Synagis的4.1亿美元。