流动化学技术助力原料药工艺研发和生产的绿色转型|大咖实录

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绿色发展的时代主题为原料药工艺研发和生产的转型提供了新的动力。流动化学技术作为助力绿色化学的重要新技术之一，近年来持续得到药监机构的推崇。该技术在原料药领域的应用所带来的经济以及社会效益使其在原料药工艺研发与生产中的应用率不断增长，也正成为推动整个原料药产业绿色升级的重要引擎。

此前，合全药业高级主任、流动化学技术平台负责人杨洪伟博士出席第二届亚洲制药产业大会就“流动化学技术助力原料药工艺研发与生产的绿色转型”进行主题演讲并分享了合全药业在原料药工艺研发和生产中应用流动化学技术的典型案例。

以下为杨博士发言的精彩节选总结，以及案例分享：

流动化学的绿色化学特性

流动化学，是一种通过泵等进料系统连续地将原料、试剂/催化剂等输送经过内部体积为毫升至升级的反应器，物料在流动的过程中接受反应器输入的光、电或热能进行反应。从反应器连续流出的产品经过在线淬灭后进入连续或间歇的后处理单元完成整个工艺过程。该技术具有在线物料体积小、传热传质高效、工艺控制精确等特点，可以有效强化化学反应，并从安全、质量、效率等角度全面的提升原料药生产的绿色水平。

基于流动化学技术的特点以及实际应用经验，绿色化学的12原则中至少7个能直接或间接的从流动化学技术的应用中获益（图片来源：合全药业）

高效赋能原料药工艺安全与绿色发展

那么在实际的应用层面，哪种类型的项目或反应比较适合用流动化技术进行研发或生产呢？基于合全药业2020年完成的流动化学项目总结，应用流动化学技术前三个推动力分别是：

工艺中存在不稳定中间体
采用间歇工艺不能放大或存在显著安全风险的项目
反应温度超过150℃的高温/高压反应

针对存在不稳定中间体的工艺，流动化学技术可以通过精确的温度以及停留时间控制确保活性中间体在分解前参与后续的反应，从而提升反应的收率。针对存在显著安全风险的项目流动化学技术则是不二之选。连续流的一些设备，尤其是微通道设备本身具有传质与传热高效的特点，能够降低工艺失控的风险，并且具备在工艺失控时快速响应降温的能力。

同时，连续流反应器因在线体积小，所以反应过程中处于高危风险的物料量小，事故危害的影响程度也相应降低。设备还具有耐压能力强的特点，可以有效隔断危险源与外部环境，能量的扩散会被限制在有限空间内。而多步连续密闭操作则能够保证例如氯气、重氮甲烷等高风险试剂的连续在线制备及使用。

此外，流动化学技术还能为高温反应打开新的工艺窗口。例如通过背压使用低沸点的溶剂在高于200℃的温度下进行反应，在强化反应的同时极大减少后处理中使用高沸点溶剂的压力。

合全于2014年开始布局流动化学技术，至今已经建立涵盖各种连续反应以及后处理的全平台能力，并积累了丰富的GMP生产、工艺验证以及商业化生产经验。以下是合全团队应用流动化学技术的典型案例分享：

CASE STUDY 1

案例1: 流动光化学技术赋能绿色溴代反应

溴化反应是有机合成中一种常见的光化学反应，使用传统的间歇工艺存在安全风险、反应效率低、杂质难控制以及使用对环境有害卤代试剂等问题。采用了连续光反应工艺后，反应收率超过95%，单位质量产品所消耗的物料量较间歇工艺减少超过60%。并且，新工艺从避免使用对环境有害溶剂、降低能耗以及提升工艺安全等多个维度全面提升了工艺的绿色性。

CASE STUDY 2

案例2: 流动化学技术赋能臭氧化工艺放大

臭氧化反应是实现烯烃官能团向醛酮官能团转化的手段之一，也是有机合成中重要的反应。但是过氧中间体极易爆炸，温度难以控制，在传统原料药合成路线设计时会尽量避免。但流动化学技术可以通过鼓泡柱实现高效气-液混合与换热，采用连续搅拌反应釜进行连续的还原淬灭，最终可实现高达240公斤中间体的连续生产。合全药业目前也建立了标准化的臭氧反应连续生产平台。

CASE STUDY 3

案例3: 连续氰化工艺

氰化物是剧毒物质的代表，但同时也是重要的有机反应媒介。然而，氰化反应属于强放热反应，并且反应中产生的氢氰酸具有强挥发性，采用间歇模式进行放大存在显著的安全风险。在间歇反应釜内，氢氰酸极易在反应釜的顶部空间残存，难以完全淬灭；而由于氰化物的剧毒特性以及反应釜内高达几个立方的持液量，一旦设备出现泄漏，后果不堪设想。

流动化学工艺的反应器集合了内部体积仅为升级的连续反应器，以及在线淬灭与连续萃取单元，能将反应限制在可控范围，并在产品流入下游后处理单元前将氢氰酸在线淬灭。此外，在线监测和连续多级萃取的应用也极大地提高了氰化工艺的安全性与可靠性，最终实现了吨级的连续生产。

技术迭代，打造全新商业化生产线

通过数年的经验累积以及技术迭代，近期合全药业成功再建2条百公斤级的流动化学生产线。针对一款治疗偏头痛药物的两个关键中间体，技术团队于2016年开始为其进行工艺研发，成功将物料的成本降低超30%。经过近5年的发展，该药物的生产量从临床阶段的几十公斤增长到了年生产量超10吨，流动化学技术的应用范围也从最初的反应延伸至连续的萃取等后处理单元。依托该项目，合全建立了2条日生产量近200 kg的商业化生产线，该生产线不仅采用现代化的单元操作设备，并且通过自动化控制系统能全面护航生产线的可靠性与稳定性。

多维合作，深化平台能力

合全药业目前已经建立了从工艺研发到商业化生产的一站式流动化学技术平台，并与国际知名药企合作发表了数篇论文。该平台拥有超过10条流动化学生产线，基于模块化、多功能的生产线设计理念，可全面涵盖高温/高压反应、低温有机金属反应、连续光反应、连续臭氧化反应、连续氢化反应、连续固载酶催化反应、连续硝化反应以及连续叠氮反应等生产需求，并且覆盖连续反应、连续后处理以及在线分析的全平台能力。在2020年，合全流动化学平台成功交付了超过100步反应步数，以及超过20吨的原料药及中间体。