几个例子浅谈me-too兼FIC

最近CDE“以临床价值为导向”的指导原则一出，坊间讨论热烈，me-too一时间又遭质疑。

首先，扎堆、靠后、低水平的重复，这样的“me-too”确实值得吐槽，需要被纠正。但me-too也自有其存在的价值；first-in-class也需辨明真伪。创新本身不是目的，正如CDE指导原则所说，临床价值才是。

满足未满足的临床需求。

对于优质的靶点，只有FIC可能是远远不够的，FIC可能难以挖掘这个靶点全部的潜力。对于一般的靶点，可能也需要有几个me-too，打破FIC一家独大、有利于市场竞争。

当然，更多低水平的重复是有害的。

BTK是一个例子。2013年上市Ibrutinib，2017年又批准了AZ的Acalabrutinib，2020年又批准了百济的Zanubrutinib。FDA之外，国内NMPA也先后批了Ibrutinib、泽布替尼(Zanubrutinib)，以及诺诚健华的奥布替尼(Orelabrutinib)；日本也批了小野制药的Tirabrutinib。

图1是这些上市BTKi的分子结构。可以认为Ibrutinib是FIC，其它都是me-too。体现在结合模式上，虽然各有一定特色，但整体来讲较为类似。

图1 上市的BTK抑制剂(及首次获批年份及机构)

BTK应该算一个优质的靶点，不仅在血液瘤有很好的疗效，而且可能拓展到一些自身免疫性疾病。首个获批的Ibrutinib虽然优秀，但后来的比如Acalabrutinib、泽布替尼、奥布替尼也确实选择性更好，比如泽布替尼在头对头实验中击败Ibrutinib，证明更好的临床收益。

而奥布替尼最近也被Biogen相中，以1.25亿预付款(及后续里程碑+分成)买走其多发性硬化症(MS)的权益。Biogen本身也有在研BTKi，去年也在JMC发了文章，看起来也挺有意思，但可能是效果不够理想、或者诺诚健华走得更快吧。奥布替尼除了体外选择性(获批分子中)最好，血脑屏障通透性也好，目前MS适应症在二期临床。

对于优质的靶点(比如BTK)，FIC固然占据重要优势(Ibrutinib目前销售额最高，2020年top 5)，但后来者完全可能在其基础上做得更好，给患者更好的临床收益，或者开拓新的适应症，深挖这个优质靶点的潜力。

另一个开拓新适应症的例子来自CDK4/6。CDK4/6的FIC是Palbociclib(2015年)，随后有两个me-too，分别是诺华的Ribociclib(2017)、以及礼来的Abemaciclib(2017)。它们主要适应症都是乳腺癌。其中Palociclib有先发优势，也是目前销售额最高(2020年top 18)，但Abemaciclib似乎展现出me-better的潜质。

今年又获批了一个分子Trilaciclib，看结构(图2)像是follow诺华的Ribociclib。应该是看到继续乳腺癌市场没有什么优势(即使能获批)，开发Trilaciclib的G1 Therapeutics另辟蹊径、选择了小细胞肺癌(SCLC)，用于这些病人化疗期间的骨髓保护。

me-too分子，新适应症。当然这也需要对机理、对病人需求、对市场的深入了解，才能做出合适的判断，并且失败的风险也更高一些(虽然可能比全新靶点的低)。