关键词：Bylvay; PFIC; IBAT抑制剂

2021年7月19日，Albireo Pharma公司宣布欧盟委员会（EC）已批准其Bylvay (odevixibat，A4250)，作为全球首个获批治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）所有亚型的药物。第二天，即7月20日，公司又宣布美国FDA也批准了该药物的上市申请。

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进展性家族性肝内胆汁淤积症（Progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC）是一组异质性常染色体隐性遗传性疾病，由基因突变引起胆汁代谢障碍，主要表现为肝内的胆汁淤积、黄疸和瘙痒，通常在婴幼儿期发病。根据致病基因的不同，PFIC主要分为六个亚型，即PFIC1、PFIC2、PFIC3和新有学者提出的PFIC4、PFIC5和PFIC6，分别由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MYO5B基因突变引起。此前，PFIC还未获批任何治疗药物，侵入性手术（包括肝移植）是其标准护理。

odevixibat是一种首创强效选择性、非系统性、回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂，具有最小的全身暴露，在肠道内局部发挥作用，被开发用于罕见儿童胆汁淤积性肝病的治疗，包括PFIC、胆道闭锁、Alagille综合征（ALGS），其中PFIC是首个目标适应症。此前，odevixibat被EMA授予治疗PFIC的孤儿药资格、优先药物资格，被FDA授予治疗PFIC的快速通道资格、罕见儿科疾病资格和孤儿药资格。

2020年12月，Albireo Pharma公司宣布已向FDA和EMA分别提交odevixibat的新药上市申请（NDA/MAA），用于治疗PFIC。2021年1月，FDA受理odevixibat的NDA，同时授予该NDA优先审查资格，PDUFA日期为2021年7月20日。此次Bylvay在欧洲率先获批是基于PEDFIC-1和PEDFIC-2研究的数据。

PEDFIC-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心3期研究，在62例年龄6个月至15.9岁的PFIC1或PFIC2患者中开展。2020年9月，Albireo Pharma公司宣布PEDFIC-1研究取得阳性结果。

数据显示，在主要分析中，该研究达到了符合美国监管的主要终点：odevixibat治疗组瘙痒评估阳性率为53.5%，安慰剂组为28.7%（p=0.004）。次要终点方面，odevixibat治疗组有42.9%的患者瘙痒评分有临床意义改善（定义为：在0-4分量表上，第24周瘙痒评分从基线水平下降≥1.0分），安慰剂组为10.5%（p=0.018）。同时，该研究也达到了符合欧盟监管的主要终点：odevixibat治疗组有33.3%的患者血清胆汁酸（SBA）降低70%或达到70μmol/L水平，安慰剂组没有患者达到这一目标（p=0.003）。次要终点方面，odevixibat治疗组胆汁酸平均降低114.3μmol/L、安慰剂组增加13.1μmol/L（p=0.002）。

PEDFIC-2是一项长期、开放标签的3期扩展研究，结果显示：odevixibat在血浆胆酸响应方面提供的持续缓解以及治疗至48周时在瘙痒评估、成长和其它肝功能标志物方面的改善。

安全性方面，odevixibat的耐受性良好，腹泻/频繁排便是最常见的与治疗相关的胃肠道不良事件。

Bylvay的获批将改变全部亚型（1、2、3型）PFIC儿童的治疗模式。作为每日一次的胶囊剂，该药很容易口服给药，或打开胶囊后洒在软性食物上服用，保存上不需要冷藏。

除了odevixibat，目前还有几款在研PFIC在研药物，如Mirum公司的maralixibat、Vivet Therapeutics的VTX-803、Qing Bile Therapeutics公司的QBT-002。

• maralixibat是一种新型的口服选择性钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制剂，通过抑制ASBT，使得更多的胆汁随粪便排出，防止身体内的胆汁酸过量积累，从而降低肝脏损害和控制严重瘙痒等并发症，曾被FDA授予治疗FDA授予1岁及以上的ALGS和PFIC患者的突破性疗法称号。今年4月，FDA受理Maralixibat治疗1岁及以上的ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒症状的新药申请（NDA），同时授予该申请优先审查资格。同月，Mirum制药与北海康成签订许可协议，授权北海康成在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）开发和商业化Maralixibat的权利。

  
  

• VTX-803是开发用于治疗PFIC3的一种基因疗法，使用腺相关病毒（AAV）表达人类ABCB4基因，目前该疗法正在进行临床前研究，已经在动物模型中展现出疗效。2020年6月，该药被FDA金额EC授予孤儿药资格认定（ODD），用于治疗家族性进展性肝内胆汁淤积症3型（PFIC3）。

  
  

• QBT-002是一款小分子化学药物，2020年10月被FDA授予治疗PFIC的孤儿药资格。

回肠胆汁酸转运体抑制剂通过阻断IBAT对胆汁酸的回收，降低血液中胆汁酸水平来达到相关疾病症状改善的目的。同时，IBAT抑制剂也通过加速肝脏对胆固醇消耗的增加，来治疗相关代谢性疾病。

目前，全球已经批准首款IBAT抑制剂，即elobixibat。该药最初由阿斯利康研发，后由Albireo Pharma（2008年从阿斯利康分拆出来）和EA Pharma合作开发，2018年1月获日本PMDA批准用于治疗便秘，由EA Pharma、卫材和持田制药在日本销售，品牌名为GOOFICE。

此外，GSK也有一款在研的IBAT抑制剂，即linerixibat。该药通过阻断小肠中胆汁酸的吸收，减少循环中瘙痒性胆汁酸，从而达到缓解瘙痒的目的，以口服片剂形式给药，2019年被FDA授予治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）相关胆汁淤积性瘙痒的孤儿药资格。2020年11月，该药针对PBC胆汁淤积性瘙痒患者进行的双盲、随机、安慰剂对照2b期研究GLIMMER数据公布，结果显示：linerixibat可以显著改善患者的瘙痒程度，尤其是在每日两次40 mg的中度至重度瘙痒症患者亚组中。目前，该药正在进行一项开放性、全球多中心3期研究，用于评估其对PBC胆汁淤积性瘙痒患者的长期安全性和耐受性。

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本篇文章来源于微信公众号:药时代