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C4公司EGFR降解剂(基于结构)浅析

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C4公司EGFR降解剂(基于结构)浅析

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C4 Therapeutics公司也是专注蛋白降解的先驱之一。图1a是其管线，其中第三个EGFR(CFT8919)是今天要谈的内容。图1b是他们公布的CFT8919信息的简要。个人觉得有意思的是两点：其EGFR binder是allosteric；其对脑转移有效。

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图1a & 图1b  C4管线及EGFR降解剂CFT8919

CFT8919的结构好像没有公布。不过最近他们发了一篇相关专利，CFT8919也许在其中。图2是专利分子截图，仅作示意。

分析可以看出，分子左侧是E3 binder，右侧是EGFR binder，下面分别介绍这两部分。

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图2  C4最近的EGFR降解剂的专利截图


靶蛋白EGFR binder部分


目前靶蛋白部分几乎都用的是已知的binder(且多为inhibitor)，C4也不例外。是已有的EGFR allosteric抑制剂，稍微做了修改。


图4是先前报道的EGFR allosteric inhibitor，曾一度被寄予希望，但后来证明单药疗效有限。EAI045是早期分子，JBJ-04-125-02是后来优化的版本。

跟图2分子右侧部分是不是很像？
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图3  先前报道的EGFR allosteric inhibitor


目前多数激酶degrader用的binder都是ATP口袋的，并且有一部分伸向溶剂区，linker就从溶剂区片段伸出。


而C4这个degrader用的是一个allosteric inhibitor。印象中这个allosteric inhibitor的口袋比较靠内，好像没有很明显的溶剂区。因此特意查了一下，发现这个allosteric pocket确实还是能伸出linker的。

如图4，EGFR以ribbon显示，绿色分子allosteric inhibitor(图3第二个)，灰色分子ATP类似物，半透明surface示意变构口袋。

绿色分子箭头所指那根键，就是C4的EGFR degrader伸出linker的位置。这个位置口袋半开放，并且未开放一侧也是柔性较大的区域，很可能能再让出一些空间。靶蛋白binder部分的连接点选得合适。

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图4  EGFR allosteric inhibitor结合模式(4DUK)



E3(CRBN) binder部分


目前合适的E3 binder不多，主要是CRBN类(来那度胺等)与VHL类，其中CRBN类更为常用。目前推进最快的Arvinas的ARV-471、ARV-110用的都是CRBN类E3 binder。

看C4这篇专利的分子(图2)，其E3 binder(图2分子左侧)用的也是CRBN类，不过有所变化，有创新之处。


我们先看一看经典的来那度胺与CRBN的结合模式(图5)。CRBN以ribbon显示，半透明surface示意口袋，绿色小分子即是来那度胺，同时显示几个与它形成HB是残基(灰色)。可以看到，右侧环三个杂原子全部形成HB(黄色虚线)，而且此处口袋窄，仅能容纳这个环。综上两点，右侧环不容易更改。


左侧并环相对有改的可能。


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图5  来那度胺结合CRBN(4TZ4)
事实上C4主要改的正是来那度胺的并环部分(图6/7紫红分子，或见图2分子左侧)。

图6是来那度胺与C4的E3 binder的叠合：绿色-来那度胺，晶体结构；紫红-C4改过的E3 binder，model。可见右侧环(现在是上侧了)叠合很好，没有问题；并环部分改成了苯并吡唑，并环走向有所变化、但能放得下，惟原先(并环)羰基的HB有可能丢失。

总的来说，改动后的E3 binder(紫红色)，model看起来问题不大，至少值得一试。至于这样改有什么好处，或者说他们是出于什么目的，就不清楚了。

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图6  来那度胺(绿色)与C4的E3 binder(紫红，model)叠合


图7用箭头示意连出linker的位置。


绿色来那度胺，ARV-471、ARV-110用的都是来那度胺类似物，连出的位置都在箭头示意处。


紫红是C4改过后的binder，箭头处是他们专利中连出linker的位置。


从model看，两个连接点有些偏移但比较接近，伸出的走向(vector)也接近。两个连接点都比较合理。


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‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍图7  两个连接点及走向(箭头)示意


总的来说，C4公司的EGFR降解剂CFT8919，靶蛋白部分采用了allosteric binder，且能治疗脑转移，令人比较感兴趣。而看了他们最近的专利(CFT8919也许在其中)，他们把来那度胺类的E3 binder也做了相对较大幅度的改动，也让人耳目一新。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍


合适的E3 binder还是数目有限，寻找新的合用的E3 binder很有意义、但未必容易。
在已有的E3 binder上做适当修饰、甚至相对较大的改动，还是可能的。当然这样做总是要出于什么目的。并且已经有公司这么做了，包括但不限于前文举的例子(紫红分子)。

另外，linker的rigidification似乎也是一个趋势？

图1a/1b & 图2分别截自C4 Therapeutics公司公开的slides及专利。


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