白蛋白结合型西罗莫司：Aadi Bioscience获FDA优先审评，石药集团获批临床

关键词：FYARRO™；mTOR抑制剂；优先审评

7月26日，Aadi Bioscience宣布FDA已受理其FYARRO™（ABI-009）治疗晚期恶性血管周围上皮样细胞瘤（PEComa）的新药申请（NDA），同时授予该申请优先审评资格，PDUFA日期为2021 年 11 月 26 日。

血管周围上皮样细胞瘤（PEComa）是软组织肉瘤的一个罕见亚型，可发生于任何身体部位，通常是子宫、腹膜后、肺、肾、肝、泌尿生殖系统和胃肠道。目前PEComa主要依靠手术治疗，常规放化疗无明显疗效, 对于无法手术及肿瘤多处转移的病例尚缺乏有效治疗手段。

研究发现：恶性PEComas常伴有TSC1和/或TSC2基因突变，导致mTORC1通路的激活，mTORC1信号转导是治疗恶性PEComas的有效靶点。

FYARRO™（ABI-009）是西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒注射用混悬液，2014年从新基获得该药的授权许可。西罗莫司，又称雷帕霉素，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂，为mTOR 特异性抑制剂。mTOR是一类丝/苏氨酸激酶，细胞内存在mTORC1和mTORC2两种复合体，其信号通路的稳定性会影响T细胞中细胞因子的表达，并参与免疫抑制，影响DNA转录，调节细胞的生长与凋亡。

白蛋白具有生物相容性好、无毒、无免疫原性等特点，以其为载体的纳米药物在肿瘤靶向上具有独特的优势。与已上市的mTOR抑制剂相比，FYARRO™具有更优越的PK特性、更宽的治疗窗、更高的肿瘤组织药物暴露量、更强的靶细胞抑制作用以及更理想的安全性。此前，该药曾被FDA授予晚期恶性PEComa的突破性疗法认定、孤儿药资格和快速审评通道。

2020年6月，Aadi Bioscience开始滚动递交FYARRO™（ABI-009）治疗晚期恶性血管周围上皮样细胞瘤（PEComa）的NDA。FYARRO™的NDA是基于注册性试验AMPECT的结果。

2020 ASCO会议上公布的数据显示：接受ABI-009治疗的31例RECIST可评估晚期PEComa患者，独立审查评估确认的总缓解率（ORR）为39%，中位缓解持续时间尚未达到（范围：5.6-42.4个月以上），50%的应答者缓解持续时间≥25.8个月，大多数应答者仍在接受治疗。

此外，ABI-009已在TSC1/2突变实体瘤和PTEN缺失的转移性结直肠癌患者中显示出疗效。而且，该药还被开发用于治疗胶质母细胞瘤、晚期神经内分泌肿瘤等肿瘤，以及肺动脉高压、手术难治性癫痫和Leigh综合征等非肿瘤疾病。

Aadi Bioscience是由Abraxane（注射用紫杉醇，白蛋白结合型）和白蛋白技术平台的发明者Neil Desai博士创建的一家临床阶段的生物制药公司。2021年1月，Aadi Bioscience与亿腾景昂达成独家授权合作，授予后者在大中华区的开发及商业化ABI-009的权利。2021年5月，Aadi Bioscience与Aerpio Pharmaceuticals 达成最终合并协议，合并后将致力于推进ABI-009。

目前，ABI-009在国内还未有任何进展。不过今年6月，石药集团的注射用西罗莫司（白蛋白结合型）已在国内获批临床，适应症为：晚期恶性实体瘤和血液瘤。石药集团的「注射用西罗莫司（白蛋白结合型）」是采用特殊技术将西罗莫司包裹于人血白蛋白中，克服口服制剂无法向靶部位递送足够浓度药量的缺点，有望实现治疗mTOR信号通路驱动的一系列疾病。临床前研究结果显示，该产品在多种实体瘤和血液瘤模型中有较好的抗肿瘤活性。

早在2005年，FDA就批准了全球首个蛋白纳米制剂，即Bio Science公司的注射用紫杉醇(白蛋白结合型，商品名为Abraxane）。国内石药集团在蛋白纳米制剂领域表现不错，除了上述的注射用西罗莫司（白蛋白结合型），其注射用多西他赛（白蛋白结合型）于去年5月在国内获批临床，注射用紫杉醇(白蛋白结合型)（商品名克艾力）已于2018年2月在国内获批上市，且被纳入第二批集采名单。