癌症中突变最频繁的基因，靶向药的最新研究进展来啦！

TP53基因又称为P53，是非常重要的抑癌基因。在所有的恶性肿瘤中，超过50%会出现该基因的突变。正常情况下，P53的重要功能是在细胞复制的过程中检查DNA有无变异，如果变异较轻微，就促使细胞自我修复，若变异较严重，P53就诱导细胞凋亡，不让异常的细胞有成为癌细胞的机会。但是，P53基因突变后，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，细胞就容易发生癌变。

抑癌基因的突变是比较随机的，基因的任何位置、不管发生任何形式的突变，只要这个突变导致该基因失去功能，或者功能降低，都可能影响到肿瘤的发生。这就导致针对抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难，现在更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点。

比如BRCA这个抑癌基因，当基因突变失去功能时，口服的PARP类靶向药物不是直接作用于突变的基因，而是抑制另一条信号通路，导致癌细胞仅存的基因修复功能失效，进而死亡。

目前还没有针对TP53基因的靶向药物，WEE1抑制剂AZD1775可以对突变的TP53起到间接影响，达到一定的抗肿瘤效果，今天癌度带大家一起了解AZD1775。

AZD1775的作用机制

首先我们先来了解AZD1775这款药物的作用机制，当癌细胞的基因遇到损伤时，就会暂停分裂，进行相应的修复。一种名为Wee1的蛋白在这个环节起到很重要的作用，而AZD1775就是一种Wee1的抑制剂。

AZD1775通过与Wee1蛋白结合，可以阻止癌细胞的细胞周期停滞，促进癌细胞过早地进入分裂，增加更多的细胞损伤，最终导致癌细胞死亡。

目前已经有很多动物学试验证实了AZD1775的疗效，此外AZD1775还可以作为放射治疗的增敏剂，与放疗联合，可以提升治疗的效果。

AZD1775在不同肿瘤治疗里的应答情况

最近的一篇研究里，入组了42名癌症患者。患者每日使用一次AZD1775，给药剂量是300或400毫克。在这些患者中，最为常见的不良反应是胃肠道和血液学毒性。

目前确定有6个患者出现肿瘤病灶显著缩小，病灶大小缩小的比例超过了30%。中位缓解持续的时间达到了4.9个月。对治疗出现应答的患者中，部分患者最初给药剂量为400毫克，但因为不良反应的问题而降低剂量至300毫克，也实现了部分缓解。20名患者的病情属于稳定阶段。

图1.AZD1775治疗不同肿瘤及基因突变患者的治疗应答情况

在对AZD1775出现应答的患者中，有两名患者出现了CCNE1基因过度表达。入组之前对患者的基因突变做了分析，结果发现BRCA1或BRCA2、TP53的基因突变，似乎与AZD1775治疗应答无关系。一名对AZD1775应答的患者没有TP53、BRCA基因突变，但存在微卫星高度不稳定性MSI-H，而且在入组之前使用了免疫检查点抑制剂的治疗。

在本研究中有10名卵巢癌患者，其中7名患者使用过PARP抑制剂治疗，有2名患者对PARP靶向药物治疗应答，在这次临床试验中对AZD1775治疗也产生应答。3名患者之前使用PARP靶向药物没效果，但是2名患者使用AZD1775效果不错。

图2.不同治疗应答状态患者的基因突变情况

一名卵巢癌患者进行过全腹部子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，然后进行了卡铂联合紫杉醇的辅助治疗。在参加AZD1775的临床试验时，患者使用过多种化疗药物，在本次临床试验中达到了部分缓解。

另外一名IIIC期的卵巢癌患者，在两年前进行了手术和辅助化疗，这名患者对铂类化疗不敏感。在使用AZD1775的12周后实现了部分缓解，而且维持了部分缓解状态近2年。

启示

从研究数据我们可以了解到，AZD1775的治疗并不是直接针对TP53基因的，即便是不存在TP53基因突变的患者也可以从中获益。目前，一个可能的生物标志物是CCNE1基因表达，不过这仍需要进行验证。

这个研究数据给我们的信心是，AZD1775这款药物似乎是对多种癌症和不同的基因突变都有效果，是一个广谱抗癌药物。通过每天300毫克的使用剂量，就可以达到比较不错的疗效。

对于AZD1775这款药物，癌度会及时给大家做新的报道。如希望关注该药的临床试验，或者希望参加其他肿瘤治疗新药的临床试验，都可以搜索并下载癌度app，一起交流与沟通。

参考文献：

Naoko Takebe，et al., Safety, Antitumor Activity, and Biomarker Analysis in a Phase I Trial of the Once-daily Wee1 Inhibitor Adavosertib (AZD1775) in Patients with Advanced Solid Tumors, Clin Cancer Res. 2021 Jul 15;27(14):3834-3844.