中国证据首发-国产原创药物西格列他钠两项三期临床同期公布

7月28日，Science Bulletin（科学通报，中国科学院院刊）在2021年第15期上发布了两项关于西格列他钠三期临床试验结果的文章，并以封面故事报道。两项研究分别由中国临床专家纪立农教授和贾伟平教授牵头开展。国际著名胰岛素抵抗研究和糖尿病临床专家、美国德州大学糖尿病中心主任DeFronzo教授也就此发表了评论。

这是全球首个关于PPAR全激动剂用于治疗2型糖尿病（T2DM）的三期临床试验报道。两项三期研究结果表明，西格列他钠对生活方式控制血糖不佳的2型糖尿病患者具有总体良好的疗效和安全性，为PPAR全激动剂治疗2型糖尿病提供了确证性临床试验证据。

中国证据首发-国产原创药物西格列他钠两项三期临床同期公布

图1.《科学通报》2021年第15期封面故事

国产创新机制药物

展现糖尿病治疗潜力

西格列他钠（Chiglitazar Sodium；国际通用名Carfloglitazar）是由中国微芯生物公司自主研发的PPAR全激动剂。PPAR是体内调节糖脂和能量代谢的核受体家族，包括α、δ、γ三个亚型。西格列他钠能够平衡且不过度激活PPARα、δ和γ三个受体亚型，有望综合调节糖尿病患者血糖血脂水平，并可对抗单一激活PPAR γ亚型激活所带来的潜在副作用。因此，西格列他钠的出现将为糖尿病胰岛素抵抗带来新的治疗选择。

西格列他钠达临床试验终点

降糖效果好，安全性佳

此次发表的两项三期临床试验，一项是由北京大学人民医院的纪立农教授牵头的与安慰剂对照（CMAP）的研究，另一项是由上海交通大学附属第六人民医院的贾伟平教授牵头的与已上市药物西格列汀100mg (CMAS)对照的研究。两项研究均为多中心、随机、双盲、对照临床研究，分别入组了535和739例经饮食和运动不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，对比观察西格列他钠32 mg和48 mg两个剂量与安慰剂、西格列汀在治疗24周后的综合疗效及安全性。

两项三期临床试验综合结果表明，2型糖尿病患者在分别经西格列他钠两个剂量治疗24周后，其糖化血红蛋白（HbA1c）绝对值较治疗前降低1.32%~1.52%，显示出两个剂量均具有持续和有临床意义的血糖控制作用。这一试验研究的主要疗效终点指标与安慰剂对比呈优效，与活性药西格列汀对比呈非劣效。

在有效控制糖化血红蛋白同时，西格列他钠两个剂量组，特别是48 mg剂量组，在空腹血糖、餐后2小时血糖、胰岛素抵抗指数、甘油三酯、游离脂肪酸等一系列次要疗效终点指标上，均显示出优于西格列汀的疗效趋势。

图2&3. CMAP和CMAS研究概况及主要结果

安全性方面，与安慰剂和西格列汀对照组相比，西格列他钠两个剂量组在不良事件总体发生率和程度分级上均基本一致。两项试验中观察到西格列他钠治疗组出现较低频率的与PPARγ激活相关的副作用，如水肿事件和体重增加，且不良事件频率和程度均明显低于现有PPAR于激动剂TZD类药物的报道情况。

国际著名胰岛素抵抗研究和糖尿病临床专家DeFronzo教授在评论文章中也指出TZD类药物是强有效的胰岛素增敏剂，但同时也存在一定的局限性。西格列他钠作为非TZD类PPAR激动剂，不仅在研究中展现了有效和持续控制血糖的疗效，还明确显示出了改善胰岛素抵抗和降低甘油三酯、游离脂肪酸的作用。与此同时，西格列他钠安全性良好，两个剂量下的不良事件发生率与安慰剂相当。此外，试验中西格列他钠还显示出在非酒精脂肪性肝炎或非酒精脂肪肝（NASH/NAFLD）治疗上的潜在前景。

纪立农教授对西格列他钠的应用充满期待。他表示，因为西格列他钠可适度激活PPAR三个亚型受体，西格列他钠有希望成为一款包括血糖和血脂等综合控制治疗药物，其未来可适用于2型糖尿病伴严重胰岛素抵抗及代谢紊乱患者。

西格列他钠

有望重塑胰岛素抵抗治疗方案

2型糖尿病的核心发病机制为胰岛素抵抗及后继出现的胰岛功能失代偿，而胰岛素抵抗一直是2型糖尿病治疗中的未被满足的临床需求，它表现为机体对胰岛素敏感性下降，正常或显著升高水平的胰岛素不足以发挥其降血糖的作用。胰岛素抵抗贯穿2型糖尿病全程，因此许多胰岛素抵抗的患者始终面临控糖难的困境。

此前已上市的噻唑烷二酮（TZD）类药物以PPAR以为靶点，可改善胰岛素抵抗症状，并在持续控制血糖上具有明确优势，然而它们也存在如体重增加、水肿、充血性心力衰竭、骨折等安全性问题，限制了这类药物在部分患者中的使用。而西格列他钠在临床试验中展现的良好治疗效果及安全性，为临床治疗带来了新的希望。

贾伟平教授也肯定了西格列他钠的成果，她表示：“国际上对于PPAR激动剂药物寄予厚望，遗憾的是因为TZD类药物的安全性问题没有再进一步的研究。西格列他钠突破了国际上PPAR受体全激动剂研究的障碍，并且得了有效性和安全性均好的研究结果，非常鼓舞人心。”

临床结果振奋人心

中国原创力量未来可期

对于西格列他钠的研发，微芯生物创始人、董事长兼总经理鲁先平博士表示，微芯生物始终以满足临床未被满足的需求为首任，通过自主研发国产创新药物为临床治疗提供更多创新方案。西格列他钠的成功研发及不断公布的优良临床结果也展现了我们的信念。在未来，微芯生物也将继续努力，持续为患者提供更多可承受的创新治疗药物。

随着西格列他钠三期临床试验成功结果的陆续公布，微芯生物也在加快药物上市进程，提升创新药物可及性，助力患者早日用上可负担的优质创新药。此外，微芯生物还将继续深入研究，探索西格列他钠在调节脂质能量代谢的临床效果，为慢病治疗带来更多选择。

研究原文：

1. Ji L, Song W, Fang H, et al. Efficacyand safety of chiglitazar, a novel peroxisome proliferator-activated receptorpan-agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind,placebo-controlled, phase 3 trial (CMAP)[J]. Science Bulletin,2021.66(15):1571-1580

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321002383

2. JiaW, Ma J, Miao H, et al. Chiglitazar monotherapy with sitagliptin as an activecomparator in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, phase3 trial (CMAS)[J]. Science Bulletin, 2021.66(15):1581-1590

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321001687

3.DeFronzo R A. Chiglitazar: a novel pan-PPAR agonist[J]. Science Bulletin, 2021.66(15):1497-1498

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321002681