25款在研新药引领生物制药“创新大时代”

新冠肺炎大大吸引了人们对新冠疗法的注意力，进而有可能会引起对其他领域新药突破性研究的忽视。如今，在不同治疗领域，同样具有代表性的新药项目，或许正在成为引领未来数年生物制药行业发展的风向标。

25款在研新药引领生物制药“创新大时代”

皮肤科

Deucvacitinib

Deucravacitinib是一种口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂。

今年4月，百时美施贵宝公布了Deucravacitinib治疗中度至重度斑块状银屑病的两项关键Ⅲ期研究（POETYKPSO-1和POETYKPSO-2）的阳性数据，Deucravazitinib每日6mg剂量与安慰剂相比，两项研究都达到了两个共同主要终点：PASI 75（银屑病面积与严重性指数评分改善75％）和sPGA 0/1（医生总体评估皮肤症状完全清除/几乎完全清除）。与安进的Otezla（apremilast，阿普司特）相比，Deucvacitinib具有更高的皮肤清除率。

罗氟司特（Roflumilast）

Arcutis生物治疗公司用于治疗斑块状银屑病的局部用磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂罗氟司特（Roflumilast）乳膏可能会于2022年在多个市场获批上市。罗氟司特乳膏在其关键的DERMIS-1和DERMIS-2试验中表现良好。在公布的临床试验结果中，罗氟司特乳膏总体上安全且耐受性良好。事实上，随机罗氟司特乳膏治疗组中90%的患者完成了整整八周的治疗。斑块状银屑病是一个拥挤的治疗领域，罗氟司特乳膏将成为继安进的Otezla（片剂）之后的第二种PDE4抑制剂，罗氟司特乳膏外用给药途径提供了更多的选择。

糖尿病和代谢疾病

Tirzepatide

礼来的Tirzepatide（LY3298176）是一种每周一次给药葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂，在SURPASS临床试验中表现优于诺和诺德的司美格鲁肽：与司美格鲁肽相比，在2型糖尿病成人患者中，Tirzepatide在三种剂量下实现了优异的糖化血红蛋白（A1C）和体重减轻。今年5月公布的SURPASS-4研究最新结果表明，对于心血管疾病风险增加的2型糖尿病成人患者，Tirzepatide在改善A1C值和减轻体重方面，优于甘精胰岛素。礼来表示计划在年底前向监管机构提交新药上市申请。

Setmelanotide

Rhythm制药公司正在开发治疗肥胖症的寡肽类黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂Setmelanotide。该药物已证实对具有功能丧失的双等位基因阿黑皮素原（POMC），包括成人和6岁及以上儿童的PCSK1、缺陷或双等位基因瘦素受体（LEPR）缺乏症，在抑制饥饿方面显示出良好效果。Setmelanotide已于去年12月获FDA批准，最近欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）针对Setmelanotide发表了积极意见，有望近期在欧盟获批。

胃肠病学

Mirikizumab

礼来在3月份宣布，单克隆抗体Mirikizumab（LY3074828）达到了溃疡性结肠炎Ⅲ期LUCENT-1研究的主要和所有关键次要终点。为期12周的多中心诱导研究评估了该药物作为中度至重度溃疡性结肠炎的潜在治疗方法。Mirikizumab是人源化单克隆抗体与白细胞介素23（IL-23p19）的p19亚基结合，白细胞介素23是一种促炎细胞因子。礼来公司在3月份称LUCENT-1是唯一一项涉及抗IL-23p19单克隆抗体的Ⅲ期试验，该抗体可降低中度至重度溃疡性结肠炎患者的排便急迫感。礼来也在探索Mirikizumab治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的潜力。

Larazotide

9 Meters生物制药公司研发的Larazotide Acetate（INN-202）开展了一项针对乳糜泻患者的Ⅲ期试验，该病患者需严格遵循无麸质饮食。Larazotide可修复小肠细胞之间称为“紧密连接”的多蛋白粘附，乳糜泻导致这些紧密连接减弱，引起炎症级联反应。该药物可为其他乳糜泻患者带来新希望。如果在饭前摄入，Larazotide可以阻止对麸质做出反应的肠道炎症过程。该公司预计将在2022年公布Ⅲ期试验的顶线结果。

血液学

Roctavian

今年1月，BioMarin制药公司宣布其试验性基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）针对严重A型血友病的Ⅲ期GENEr8-1研究取得积极结果。该公司表示该Ⅲ期研究是迄今为止基因疗法领域的规模最大，涉及134名参与者。在欧洲，BioMarin计划在2021年6月提交该药物的上市申请。BioMarin计划基于未来积极试验结果，在2022年第二季度向FDA提交上市申请。行业观察家曾预计Roctavian将在2020年8月获得FDA的批准，但该机构敦促BioMarin提供该药物至少两年的Ⅲ期试验的后续数据。

感染疾病

Cabotegravir

ViiV Healthcare公司开发的HIV整合酶抑制剂Cabotegravir目前作为口服（Vocabria）和肌肉注射（Cabenuva）剂型获FDA批准用于治疗HIV感染病毒。该药开发者认为，Cabotegravir有可能用于预防HIV感染或作为暴露前预防措施。ViiV是辉瑞、葛兰素史克和盐野义的合资企业，已开始向FDA滚动提交，以扩大Cabotegravir在HIV预防中的使用。FDA目前已批准两种口服药物作为HIV暴露前预防（PrEP）：吉利德的Truvada（恩曲他滨/替诺福韦）和Descovy（恩曲他滨/替诺福韦）。

Cabotegravir可用作长效注射药物，使其非常适合吞咽困难或容易忘记每天服药的患者。Ⅲ期数据表明，Cabotegravir当用作PrEP时，每两个月注射给药一次优于口服恩曲他滨/替诺福韦。据Global Data预计，基于Cabotegravir的肌肉注射疗法将占据可注射抗HIV疗法市场的大部分份额。

Lenacapavir

吉利德科学公司开发的HIV衣壳抑制剂Lenacapavir治疗HIV获得FDA突破性认定。今年3月，该公司宣布，Lenacapavir在Ⅱ/Ⅲ期CAPELLA试验中显示出潜力，该试验在经历过大量治疗的多重耐药HIV-1感染人群中进行。在临床试验中，研究人员每六个月皮下注射一次Lenacapavir后，在26周内表现出很高的病毒学抑制率。几乎四分之三的参与者（73%）的病毒载量检测不到（每毫升少于50个拷贝）。

吉利德还正与默沙东合作，Lenacapavir联合默沙东的Islatravir治疗HIV，两家公司预计首批临床研究将在2021年下半年推出。

Global Data预测，到2029年，Cabotegravir和Lenacapavir等注射用抗HIV疗法的销售额将达到20亿美元。

Molnupiravir

默沙东和Ridgeback生物治疗公司正在开发抗病毒的核糖核苷类似物药物Molnupiravir，用于新近诊断出新冠肺炎患者的门诊使用。最近的一项Ⅱ期研究表明，Molnupiravir可降低新冠肺炎患者的传染性。2家公司正在针对非住院新冠肺炎患者进行Ⅲ期临床试验。阿尔伯塔大学病毒学实验室最近在《生物化学杂志》上发表的一项研究中阐明了Molnupiravir破坏SARSCoV-2的机制：该药物会加速SARS-CoV-2的诱变，从而加速病毒的错误复制。

mRNA-1273.351

Moderna的第二代mRNA-1273.351新冠肺炎疫苗最近进行的Ⅱ期试验与该公司目前获批上市的mRNA-1273疫苗相比显示更强的效果：与mRNA-1273相比，加强剂量的mRNA-1273.351可使针对首次出现在南非B.1.351变体患者的中和抗体反应更高。mRNA-1273.351的不良事件也少于mRNA-1273。

新冠肺炎siRNA纳米粒子疗法

一种实验性的直接抗病毒疗法使用独特的策略来阻止病毒复制，即针对SARS-CoV-2基因组的siRNA（小干扰RNA）的基因沉默RNA技术。脂质纳米颗粒有助于将siRNA输送到肺部。澳大利亚昆士兰州孟席斯健康研究所（MHIQ）教授兼传染病与免疫学项目主任Nigel McMillan表示，在一项小鼠模型研究中，病毒特异性siRNA可将病毒载量降低99.9%。该新冠肺炎siRNA纳米粒子疗法是由MHIQ和希望之城研究中心（加利福尼亚州杜阿尔特）的研究人员开发的。

EXO-CD24

由以色列特拉维夫的Ichilov医学中心开发的过表达CD24外泌体药物EXO-CD24在Ⅰ期试验中显示出潜力，该药加速了新冠肺炎患者的恢复。在这项研究中，30名中度至重度新冠肺炎患者接受了该吸入用药物。所有人都康复了，其中29人在三到五天内康复。Ichilov医学中心的研究人员设计了这种药物来阻止某些新冠肺炎患者可能发生的细胞因子风暴，Ⅱ期试验已在希腊启动。

神经病学

YTX-7739

Yumanity治疗公司的YTX-7739可能是帕金森病的一种有前途的治疗方法。该候选药物在一项针对小鼠的临床前研究中提高了运动技能并减少了有毒蛋白质的聚集。YTX-7739可对抗α-突触核蛋白病理学，这是帕金森病的危险因素。Yumanity在一份声明中表示：“我们的专有发现平台让找到了目标硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD），当它被抑制时，会降低与致病性α-突触核蛋白相关的毒性。”

Donanemab

礼来的Donanemab在阿尔茨海默病Ⅱ期试验中显示出前景，与安慰剂相比，其认知能力下降速度降低了约三分之一。TRAILBLAZER-ALZ研究使用综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）来评价认知表现。虽然Donanemab没有促使认知能力的彻底改善，但该药至少在目前研究中是完全成功。研究还发现，Donanemab减缓了阿尔茨海默病患者大脑区域中tau蛋白的积累。目前超过400种阿尔茨海默病药物在临床试验中失败，Donanemab无疑是该领域仅存的几种希望项目之一。

肿瘤学

Pirtobrutinib

礼来的第三代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）Ⅰ/Ⅱ期研究于3月份发表在《柳叶刀》上，显示出具有治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤的潜力。该研究在139名慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者中评估了Pirtobrutinib，各种剂量的总体反应率为63%。

Asciminib

诺华于2020年2月宣布，其开发的靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）新型研究性治疗药物Asciminib获得FDA的突破性疗法认定（BTD），该认定涵盖费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML）的成年患者。

Libtayo

再生元制药公司的程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）抑制剂Libtayo（Cemiplimab）与fianlimab（REGN3767）组合在Ⅰ期试验中对治疗黑色素瘤患者显示具有治疗应用前景。在之前未接受过抗PD-1药物治疗的患者中，疗效最高；该队列的客观缓解率为64%，在33例患者中3例完全缓解和18例部分缓解。与默沙东的重磅炸弹Keytruda（pembrolizumab）相比，Libtayo显示出更高的无进展生存期和客观反应率。

AGEN1777

Agenus的新型双特异性抗体AGEN1777，可阻断具有Ig和ITIM结构域（TIGIT）T细胞免疫受体，第二个靶点尚未公开。在临床前开发中，AGEN1777在单独的抗PD-1或抗TIGIT单特异性抗体无效的肿瘤模型中显示出巨大的潜力。5月18日，百时美施贵宝已与Agenus签署合作协议，以15.6亿美元获得AGEN1777全球独家授权。

Relatlimab

百时美施贵宝的抗LAG-3抗体Relatlimab与Opdivo（nivolumab）一起用于黑色素瘤患者的中位无进展生存期翻了一番。在Ⅱ/Ⅲ期RELATIVITY-047研究中，将Opdivo/relatlimab与Opdivo单药疗法作为一线治疗进行了对比。有希望的研究数据可能为Opdivo与Yervoy（ipilimumab）组合的替代方案铺平道路，Opdivo/Yervoy非常有效，但受到副作用困扰，进而导致治疗中断或医生避免联合治疗而转向支持Opdivo单药治疗，或选择其他抗PD-1以及非IO方案。

Teclistamab

强生公司的B细胞成熟抗原（BCMA）和T细胞CD3受体双特异性抗体Teclistamab（JNJ-64007957），在一项正在进行的用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤Ⅰ期研究中证明具有良好的安全性和有效性。Teclistamab在皮下给药的推荐剂量下，该药物在大量预先治疗的患者中的客观反应率为73%。Teclistamab此前静脉制剂也显示出希望。该药物的Ⅱ期试验也已经开始启动。

Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）

Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）是一种研究性B细胞成熟抗原（BCMA）导向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。2020年12月，杨森宣布了该药用于治疗严重预处理的多发性骨髓瘤患者Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究的有希望的结果。该药是由我国传奇生物和杨森合作开发，目前已向FDA滚动提交Ciltacabtagene autoleucel生物制剂许可申请（BLA）。

Ziltivekimab

诺和诺德的研究性白细胞介素-6（IL-6）抑制剂Ziltivekimab（COR-001）最近在晚期慢性肾病和高心血管风险患者的Ⅱ期试验中达到了主要终点。在一项单独的试验中，Ziltivekimab在治疗血液透析患者的贫血症时减少了炎症发生。该药物由诺和诺德于2020年收购的Corvidia治疗公司开发的。

NM21-1480

Numab治疗公司已成为三特异性抗体的领先开发者，可同时靶向癌细胞、受体激活T细胞和T细胞蛋白。其开发的主要候选物NM21-1480是一种三特异性抗体，可用作PD-L1抑制剂和4-1BB（CD137）激动剂。在早期的体内研究中，该药已显示出强大的抗肿瘤活性。基石药业通过与Numab订立区域性独家授权协议，获得该产品在大中华区和部分亚洲国家的独家开发和商业化权益。

眼科

Sepofarsen

ProQr的研究性反义寡核苷酸Sepofarsen在临床研究中可使遗传性眼病（Leber先天性黑蒙10型）患者视力得到持久改善。该公司正在进行一项涉及36名参与者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。宾夕法尼亚大学2018年的研究中，每三个月注射一次Sepofarsen使10名研究参与者的视力持续改善。