双免疫联合治疗不能包打天下，特定人群要谨慎使用

纳武利尤单抗Nivolumab（O药）和伊匹木单抗Ipilimumab（Y 药）是两种不同的免疫检查点抑制剂。O药主要于T细胞的效应阶段起作用，帮助现有的T细胞发现肿瘤；Y药是一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂，帮助激活和增殖T细胞，其激活的T细胞可以变成记忆T细胞，从而有望实现长期的免疫反应。

O药+Y药的双重免疫疗法，因其具有机制上的协同互补作用和优秀的临床数据，已被FDA批准用于多种癌症的治疗，包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌等。PD-L1表达阳性的晚期非小细胞肺癌一线治疗中也有它们的身影。在初次接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者中进行的1期和2期临床研究显示，O+Y药的早期效果很好，并且，3期试验里，与单独化疗相比，O+Y药双免疫或结合化疗更具优势。

癌度曾为大家解读了驱动基因阴性的非小细胞肺癌的免疫治疗选择，免疫联合治疗的有效性已有不少证据支持。那么，是不是所有情况下，O+Y药的组合都比O药单独使用更有效呢？

最近一篇发表在JAMA Oncology的文章，给出了详实的Lung-MAP S1400I 3期随机临床试验结果：对于化疗后接受初次免疫治疗的IV期鳞状非小细胞肺癌（SqNSCLC）患者，O药+ Y药的免疫联合用药方式，相比于单独使用O药，并未显著提高患者的生存率。

图1.试验流程

从2015年12月至2018年4月的临床试验结果，我们可以看到，尽管两组各项指标有细微差别，但数据分析表明，Y药的额外使用，并没有进一步改善初次接受免疫检查点抑制剂的晚期鳞状细胞肺癌患者的生存率。无论是总生存，还是无进展生存，都没有显著差异。

图2. 总生存期（上）和无进展存活期（下），黄色代表O+Y药使用组，黑色为O药组。

不良反应比较

图3. 不良反应比较

O+Y组最常见的免疫反应是皮疹（30人）、呼吸困难（23人）、腹泻和甲状腺功能减退（各22人）。O药组是腹泻（26人）、呼吸困难（24人）和甲状腺功能减退（14人），O+Y药治疗组的不良反应稍高一些，不过两组之间没有统计学上的差异。

预测疗效的生物标志物

除此以外，试验还进行了生物标志物分析：肿瘤PD-L1表达和肿瘤突变负荷 TMB。

之前有研究预测O+Y药或许对TMB较高的晚期非小细胞肺癌而言，收益更大。结果是否如此呢？

在PD-L1表达低于1%并且TMB高于10 突变/Mb的患者里，O+Y药组的生存率是高于O药的，但在PD-L1表达低于1%并且TMB低于10 突变/Mb的患者里，O+Y药组的生存率比起单用O药是下降的。不过这样的亚组分析因为患者人数少，没法得出确切的结论，尚待进一步验证。

特定人群，

需谨慎选择双免疫联合治疗

O+Y药在晚期黑色素瘤中的疗效优于O单药，在晚期非小细胞肺癌中的疗效优于铂类化疗，晚期非小细胞肺癌患者接受免疫疗法作为一线治疗已经成为共识。

我们仍有必要继续了解免疫疗法中使用的PD-1抑制剂之间的潜在差异，以及与抗CTLA-4药物的一线联合治疗是否会比PD-1抑制剂治疗（无论是单独治疗还是与化疗同时进行）更能改善治疗效果。尽管O+Y联合疗法风头正劲，过度医疗的风险不可忽视。对于以前接受过化疗的IV期鳞状非小细胞肺癌患者，初次使用免疫治疗时，O药加上Y药，比起单用O药，并没有什么获益。

对于接受PD-1抑制剂治疗后疾病进展的患者，目前有两项正在进行的试验，招募了对PD-1抑制剂治疗有获得性和原发性耐药的患者，评估O+Y药作为PD-1抑制剂单药治疗后病情延续的挽救疗法。

对于特定肺癌人群，使用O+Y药的双免疫联合治疗需要慎重选择。

参考文献：

1. Gettinger, S., Redman, M., Bazhenova, L., Hirsch, F., Mack, P., Schwartz, L., Bradley, J., Stinchcombe, T., Leighl, N., Ramalingam, S., Tavernier, S., Yu, H., Unger, J., Minichiello, K., Highleyman, L., Papadimitrakopoulou, V., Kelly, K., Gandara, D. and Herbst, R., 2021. Nivolumab Plus Ipilimumab vs Nivolumab for Previously Treated Patients With Stage IV Squamous Cell Lung Cancer. JAMA Oncology. (2021) doi:10.1001/jamaoncol.2021.2209.