FIC的罗沙司他，全球主要市场都批了，为啥FDA拒绝？

2021年8月19日，安斯泰来（Astellas）和珐博进（FibroGen）宣布，欧盟委员会（EC）批准Evrenzo（roxadustat，罗沙司他）上市，用于治疗慢性肾病（CKD）相关症状性贫血成人患者。

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至此，除美国外全球主要医药市场欧盟、中国、日本均批准罗沙司他上市。

8月11日，珐博进于宣布收到FDA关于罗沙司他(roxadustat)用于治疗慢性肾性(CKD)贫血新药申请(NDA)的完整回复函。信中FDA表示，目前不会批准罗沙司他的NDA申请，并要求FibroGen在再次提交上市申请之前对罗沙司他进行额外的临床研究。

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慢性肾病（CKD）是一种进行性疾病，其特征为肾功能逐渐丧失，最终可能导致肾衰竭或终末期肾病，需要透析或肾移植。许多CKD患者在进展为肾衰竭前死于心血管并发症，因此早期肾病的患病率远高于终末期疾病。全球每10人中就有1人受到CKD影响，预计到2040年，CKD将成为全球第五大常见过早死亡原因。

在罗沙司他之前，FDA已批准与罗沙司他相同作用通路的4个促红细胞生成刺激素(Erythropoiesis-stimulatingagents，ESA)类药物上市，治疗CKD，如下表所示。

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ESA可以减少患者红细胞输注，尽管输血的直接风险现在很少见（血源性感染、输血反应、液体过载），但红细胞输注可引起同种异体致敏，增加移植排斥的可能性。

然而，当ESA用于治疗血红蛋白（Hb）浓度过高的患者时，会增加死亡、心肌梗死、中风、充血性心力衰竭、血管通路血栓形成和其他血栓性事件风险，还可能导致高血压和癫痫发作。ESA还警告某些恶性肿瘤患者总生存期缩短和肿瘤进展/复发风险增加。鉴于所有Hb浓度治疗研究均显示，Hb较高时，心血管风险增加，可以假设可以通过治疗较低Hb值的患者来降低风险，但目前尚没有研究确定最佳Hb治疗浓度。

FDA曾因ESA类药物的风险问题而于2010年召开会议，讨论是否应撤销ESA治疗非透析依赖CKD(NDD-CKD)患者贫血的适应症，结果：1票赞成，15票反对，1票弃权。

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罗沙司他是一种口服firsit-in-class小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，可通过增加内源性促红细胞生成素的产生、改善铁的吸收和动员以及下调铁调素促进红细胞生成。

罗沙司他治疗效果与epoetin alfa无显著差异，口服给药途径无疑是非血液透析患者的重要便利因素，但对于血液透析患者，FDA建议通过静脉途径给予ESA，口服制剂优势似乎不太明显。

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FDA认为罗沙司他与ESA药物具有同样的血栓风险，并且进行过相关分析，认为Hb浓度与两种药物治疗存在关联，但需要随机性临床试验来加以确诊并寻找最佳Hb治疗浓度。罗沙司他作为一款与ESA相同作用机制的FIC（first-in-class）药物，有责任投入更多时间和资金去加以确证，为CKD患者提供更佳的治疗方案。