癌症免疫疗法研究进入快车道：专业经验可成助推器

随着近年来开发的一些药物在某些癌症适应症中显示出前所未有的反应率和总体生存率的持续改善，生物制药行业面临着抗癌研究新时代的曙光。新的治疗靶点、新的产品类别、蓬勃发展和竞争激烈的研发管线、创新的统计学方法以及不断变化的监管环境都是这个新时代的主要特征。

我们比以往任何时候都更需要能够在临床试验中将所需创新融入到试验设计、实施和分析。幸运的是，专业CRO随时准备将他们从过去10年的肿瘤药物开发中获得的知识应用到癌症免疫疗法开发中。

CRO知道如何应对细分研究人群和竞争日益激烈药物开发环境的挑战，如何实施复杂和适应性强的试验设计，以及如何从数据中榨取每一分的价值——制药和生物技术公司的发展将越来越需要这些技能。

免疫疗法占据主角

免疫疗法是一种现代癌症治疗方法，其使用一个古老的想法：激发免疫系统来对抗癌症。尽管至少可以追溯到120年前，但免疫疗法直到10年前才作为一种明显有效的疗法进入市场。2011年，FDA批准百时美施贵宝的单克隆抗体ipilimumab治疗不可切除的和转移性恶性黑色素瘤，改变了癌症治疗的方向。ipilimumab是首款获批的检查点抑制剂(CPI)。紧随其后的是靶向程序性死亡1(PD-1)和PD-1配体(PD-L1)的CPI，如atezolizumab(基因泰克)、avelumab(德国默克/辉瑞)、cemiplimab(再生元)、durvalumab(Medimmune/阿斯利康)、nivolumab(百时美施贵宝)、pembrolizumab(默沙东)和dostarlimab（葛兰素史克）。

除了CPI之外，免疫治疗类别还包括具有各种免疫靶点的其他抗体。例子包括基于细胞的产品，如基因工程T细胞疗法（CAR-T细胞）、小分子、溶瘤病毒、疫苗和细胞因子。其中一些类型的免疫疗法处于开发的早期阶段，而其他类型的免疫疗法已经有批准的产品上市。其中一些产品在以传统治疗耐药为特征的临床环境中产生了前所未有的反应。此外，在许多情况下，CPI已导致总生存期的改善，包括难以治疗的肿瘤，如黑色素瘤、无驱动突变的非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌。因此，在可预见的未来，免疫疗法可能会成为各种适应症的主要或支柱治疗方法。

新的挑战需要创新

免疫疗法带来的益处已经产生了空前数量的临床试验，竞争研究中心同样有限的患者群体。此外，在许多适应症中获得批准的免疫疗法的可用性影响了后期试验中对照组的选择，并导致在这种选择中需要灵活处理，因为在试验进行期间治疗标准会发生预期变化。同样，在某些情况下，需要在早期试验中纳入获批的免疫疗法“基石”，可能会对试验产品本身造成限制，因为在一些情况下，其给药将附带获批药物的给药。同样，在药物开发中，早期评估治疗药物组合的需求可能会变得更加频繁。

除了临床试验设计和患者招募限制之外，免疫疗法还受制于其他一些问题的困扰，这些问题在以前的研究中较少受到关注。这些问题中最突出的三个是：免疫治疗期间肿瘤反应和疾病进展的动态，尤其是CPI；恢复总生存期作为最可靠的长期终点；以及在试验设计和分析中需要考虑特定的统计问题。非比例风险是此类统计问题中最重要的问题，它困扰着无进展生存期和总生存期的分析。

癌症免疫疗法研究进入快车道：专业经验可成助推器

由于上述所有原因，开发新型免疫治疗产品已成为高度专业化的活动领域。该领域需要科学和操作专业知识、试验设计和分析方面的创新思维，以及遵守监管机构接受和期望的经过时间考验的方法。

未来该何去何从？

在某种程度上，免疫疗法逆转了肿瘤学中靶向药物相关的一些趋势。这些趋势包括需要定义预测性生物标志物，这会大大缩小特定试验的合格人群；依赖无进展生存期作为Ⅲ期试验的主要终点；以及对不良事件的普遍关注。对于免疫疗法，预测性生物标志物不一定是必需的。尽管靶点表达和肿瘤突变负荷可能会选择更有可能做出反应的患者，但在CPI的情况下，真正的预测性生物标志物仍然难以捉摸。同样，总生存期通常是免疫疗法关键Ⅲ期试验的主要终点，而在这种情况下，无进展生存期似乎不太能预测治疗获益。最后，对一种全新类型的毒性——免疫相关不良事件——的担忧已经取代了化疗和一些众所周知的靶向药物观察到的典型不良事件。

这些趋势对药物开发提出了新的挑战，但也为可以利用正确资源并从有效研究网络中挖掘的开发者打开了巨大的机会之门。从这个意义上说，具有免疫肿瘤学经验和先进的数据收集和分析能力的专业肿瘤学CRO是成功开发之旅的重要合作伙伴。这种能力在未来只会变得更加重要。智能高效的药物开发必须将所有这些都考虑在内，同时保持足够的敏捷性以应对当前的癌症治疗革命。