尽管免疫检查点阻断（ICB）可以诱导多种实体癌类型的持久反应，被认为是目前最为成功的免疫疗法，但依然有大部分癌症患者对治疗无效。在这些患者中，肿瘤免疫原性和固有的MHC抗原提呈功能是有缺陷的。因此，需要开发能够促进免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤的其他方法。
双特异性T细胞衔接器（Bispecific T-cell Engagers，BiTE）分子由单链可变结构域片段（scFv）组成，其靶向T细胞上T细胞受体（TCR）的CD3ɛ链，与靶向肿瘤相关抗原（TAA）的scFv相连，能够以MHC非依赖性方式诱导多克隆T细胞定向裂解癌细胞。已经证明了B细胞成熟抗原×CD3 T细胞衔接器（TCE）分子对血液系统恶性肿瘤的临床益处。然而，TCE候选药物在治疗实体瘤的过程中容易引发毒性反应，限制了其在临床上的广泛应用。因此，需要开发能够安全提高其治疗效果的方法。
近日，安进公司的研究团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Immunotherapy combinations overcome resistance to bispecific T cell engager treatment in T cell–cold solid tumors 的研究论文。
双特异性T细胞衔接器（BiTE）和其他形式的T细胞衔接器疗法代表了许多类型癌症的有前途的现成治疗方法。但尚不清楚为什么某些类型的肿瘤对BiTE治疗特别耐药。
这项研究评估了对BiTE治疗反应的药代动力学、药效学和免疫相关性。作者发现，在多种小鼠肿瘤模型中，预处理肿瘤中的T细胞密度与BiTE功效相关。在缺乏丰富T细胞的冷肿瘤中，免疫检查点抑制剂或4-1BB激动剂的联合用药克服了冷肿瘤对BiTE治疗的抵抗。
总的来说，该研究将CD8+T细胞确定为BiTE活性的重要靶点和介质，并揭示了CD4+T细胞在BiTE疗效中的拮抗作用，开发了能够克服对BiTE治疗耐药性的组合治疗策略，对BiTE和其他T细胞衔接器治疗的发展具有临床意义。
为了阐明实体肿瘤中调节BiTE活性的关键机制，研究团队构建了一种具有高免疫原性的基因工程小鼠—huCD3e小鼠，这种小鼠表达嵌合的小鼠/人类CD3ɛ受体，可被靶向人类CD3ɛ的BiTE分子识别。TCE分子诱导T细胞介导的癌细胞定向裂解实验证明了huCD3e小鼠是研究BiTE分子体内活性的有效模型。
使用一组针对小鼠CD19、小鼠CLDN18.2或人类EPCAM抗原的BiTE分子和多个不同基因实体肿瘤模型，研究团队检查了BiTE对皮下移植肿瘤的体内活性影响及其免疫相关性。他们发现两次高剂量BiTE治疗间隔1周会导致100%的肿瘤消退，伴随着循环CD8+T细胞浓度增加至5倍，而循环CD4+T细胞的浓度下降至50%。中等敏感的肿瘤对BiTE疗法表现出比难治性肿瘤更高的基线CD8+和CD4+T细胞浸润，而对BiTE治疗最敏感的肿瘤显示出最高的基线T细胞浸润。不同同基因肿瘤模型中T细胞浸润的差异可能反映了免疫原性的差异。
为了克服单独使用BiTE难以治疗难治性肿瘤，研究团队评估了BiTE治疗与临床批准或正在开发的其他免疫治疗方法相结合的效果。用BiTE单独治疗难治性肿瘤的疗效有限。同样，在该模型中，用抗PD-1或抗CTLA-4拮抗剂抗体或抗-4-1BB激动剂抗体治疗的效果也不理想。
然而，联合使用BiTE与抗-4-1BB激动剂和抗PD-1抗体却产生了非常好的抗肿瘤效应。联合治疗导致肿瘤CD8+T细胞密度增加32倍，CD4+Teff细胞密度增加约10倍。以上结果表明4-1BB拮抗与PD-1阻断相结合，可以协同增强BiTE分子介导难治性肿瘤中CD8+T细胞的活化、扩增和分化。
总的来说，该研究对BiTE分子介导的多种肿瘤模型的抗肿瘤疗效和T细胞反应进行了系统分析，发现基线T细胞密度低和治疗诱导的循环T细胞募集有限是TCE耐药的重要机制，肿瘤相关CD8+T细胞的稳健和优先扩增是有效TCE反应的标志。该发现强调了评估TCE疗效、基线肿瘤免疫原性、外周T细胞表型之间关系的重要性，确定了能够克服BiTE疗法耐药的联合疗法，并对BiTE疗法和其他T细胞衔接器疗法的发展具有临床意义。
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