厚积薄发——国内基因治疗发展驶入“快车道”！

基因治疗是指将外源正常基因导入到靶细胞内，校正或置换致病基因的一种疗法，用来治疗特定疾病。根据治疗途径，基因治疗可分为体内基因治疗和体外基因治疗。其中体内基因治疗是指将携带治疗性基因的病毒或非病毒载体直接递送到患者体内，体外基因治疗则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输^[1]。基因治疗为肿瘤、罕见病、慢病及其他难治性疾病提供了全新的治疗理念和手段，具备了一般药物可能无法企及的长期性和治愈性疗效^[2]。

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图1.体外基因治疗和体内基因治疗过程示例

资料来源：弗若斯特沙利文

由来已久的基因治疗

基因治疗通过修复“问题”基因治疗疾病，是真正的“治本”，具有一次性治愈的可能^[3]。这种极具吸引力的假设让人类对基因治疗的探索早在20世纪70年代就已开始。

1972年，美国著名生物学家Friedman和Roblin在Science上提出了基因治疗的概念。1990年，FDA正式批准了第一个基因治疗临床试验并获得成功，这也成为当今生物医学发展最重要的篇章。在此之后，大量的基因治疗临床试验接踵而至，整个行业呈现出欣欣向荣的发展态势。

基因治疗的热潮在1999年戛然而止，这一年，18岁的美国男生在接受腺病毒注射几天后, 由于免疫系统对腺病毒过度反应导致器官衰竭而不幸死亡；2002年, 接受了逆转录病毒注射的两名SCID患者继发白血病。这导致FDA叫停了所有利用了逆转录病毒的临床试验，在经历了三个月严格的审核权衡后, FDA认为基因治疗利大于弊，于是决定再次开启逆转录病毒临床试验。此后，载体的安全性研究成了科学家们努力的方向，基因治疗临床试验也因此受到了更严格的监管。

2012年，EMA批准了基因治疗产品Glybera上市销售，使之成为第一个在西方国家被批准的上市基因治疗产品，开启了基因治疗新时代。在之后的几年中，基因治疗产品相继涌入市场。2016年，GSK的Strimvelis在欧洲获批上市；2017年， Novartis和Gilead分别在美国获批上市CAR-T疗法产品Kymriah、Yescarta；Spark Therapeutics也于2017年获批上市一款基于AAV载体的药物Luxturna，使得基因治疗有了更多的可能性和更大的应用前景^[4]。

图2.基因治疗发展史

资料来源：药智网，凯莱英整理

国内基因治疗的发展布局

尽管基因治疗最初是在国外开发研究，但世界上首个基因治疗产品其实出现在中国。在基因治疗发展的历史长河上，中国早在1991年就对B型血友病患者展开了世界上第二次的基因治疗临床试验，并于2003年批准了世界上第一个基因治疗产品今又生（Gendicine），用于治疗鼻咽癌。在随后的近20年时间里，中国在基因治疗领域方面仍在不断的努力。

图3.中国基因治疗的里程碑

资料来源：Gene Therapy

根据CDE注册的临床实验来看，2015-2020年，中国进行的基因治疗临床试验中有75%是针对肿瘤。此外，感染性疾病和循环系统疾病各占13%和11%。中国基因治疗行业发展处于早期阶段，临床试验的治疗领域较少，但在未被满足的临床需求以及技术不断创新的驱动下，中国基因治疗临床试验治疗领域将不断扩展 ^[1]。

图4.中国在研基因治疗临床试验治疗领域

资料来源：弗若斯特沙利文

基因治疗研发和临床项目的涌现，也给CDMO企业创造了新的市场机会，中国基因治疗CDMO行业快速增长。根据弗若斯特沙利文预测，2018年至2022年，中国基因治疗CDMO市场规模预计将从8.7亿元增长到32.6亿元，年复合增长率达39.3%；预计到2027年市场规模将增长至197.4亿元，2022年至2027年的预期年复合增长率将高达43.3%^[5]。

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图5.中国基因治疗CDMO市场规模（百万/人民币）

资料来源：弗若斯特沙利文，中信建投

基因治疗技术的不断突破

20世纪70年代，基因工程技术的发明带动了基因传递、获取和编辑等与基因治疗密切相关的关键技术的开发。一些重要的基因工程技术如基因载体技术、基因克隆技术、基因编辑技术等给现代基因治疗技术带来了深刻的影响。目前，基因治疗领域最热门的技术有腺病毒相关病毒（AAV）载体递送技术、CRISPR基因编辑技术等。

（1）AAV载体递送技术

AAV最早是在20世纪60年代中期从实验室腺病毒（AdV）制剂中发现的，并且很快就在人体组织中发现。它具有无致病性、高效的长期基因表达、易于基因操作以及免疫反应低（或在许多情况下缺乏）等特点，使其成为基因递送的重要工具。目前，前沿的AAV基因组设计能够将衣壳中携带的单链DNA设计成自我互补的序列。这种序列的优点在于它不需要单链DNA复制成为双链DNA的步骤就可以进行转录，与传统的单链AAV基因组相比，它的基因表达更为迅速，而且表达量更高^[6]。

图6.重组AAV载体介导转基因表达的过程

资料来源：Nature Reviews Drug Discovery

（2）CRISPR基因编辑技术

2020年诺贝尔化学奖授予了两位女性科学家Doudna和Charpentier，以表彰其发现了基因编辑技术中最有力的工具之一：CRISPR/Cas9基因剪刀。诺贝尔委员会在官方颁奖词中表示：“借助这项技术，研究人员可以非常精准地改变动物、植物和微生物的DNA。CRISPR/Cas9基因剪刀彻底改变了分子生命科学，有望催生创新性癌症疗法，并可能使治愈遗传性疾病这一人类梦想美梦成真^[7]。”

CRISPR系统通过向导RNA和核酸酶Cas蛋白在基因组上特定位点进行序列编辑，作为当今最为广泛使用的基因编辑技术，CRISPR有着高效灵活、多靶向和可设计等特点，同时操作简单、更具成本效益。已经被广泛应用于基础生物学研究、基因治疗等诸多领域，并引起了现代生物学领域的巨大技术变革。

国内基因治疗监管机制的发展

中国基因治疗监管政策于1993年首次出台，由国家科学技术委员会颁布的“基因工程安全管理措施”为起步进行推行。随着基因治疗的布局和发展，相应的监管机制和法规条款也在不断更新。我国对于基因治疗的监管经历了有限制的自由发展期、全面叫停的整顿期，正在逐步走向鼓励发展的规范化道路且已基本形成全面监管政策。

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图7.中国现行的基因治疗监管规范

资料来源：Gene Therapy

历经50年，基因治疗从无到有，从失败走向如今初步的成功，基因治疗正在深刻地改变着制药业的面貌。随着适应症的不断拓展、技术成熟带来价格的下降、监管政策的不断完善，基因治疗的潜力也将不断释放。方兴未艾，未来可期！

参考资料

[1] 弗若斯特沙利文-医疗行业：中国细胞与基因治疗产业发展白皮书.

[2] Dunbar C E, High K A, Joung J K, et al. Gene therapy comes of age. Science. 2018, 359, 175-185．

[3] 华安证券-化工行业深度报告：合成生物学，属于未来的生产方式.

[4] Dawei Wang, Kang Wang, Yujia Cai. An overview of development in gene therapeutics in China. Gene Therapy. 2020, 27, 338-348.

[5] 中信建投-医药生物行业2021年中期投资策略报告：拥抱新兴产业方向，把握价值低估标的.

[6] Dan Wang, Phillip W. L. Tai , Guangping Gao. Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nature Reviews Drug Discovery. 2019, 18, 358-378.

[7] 中国科学院-2020诺贝尔奖.