究竟什么原因导致癌症患者死亡？肿瘤释放细胞因子破坏血脑屏障，加速死亡

撰文 | nagashi

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

癌症，一直是人类疾病史上最大的梦魇之一，因其复杂性和难治愈性也被称为“万病之王”。直到今天，科学家们仍然不确定导致癌症患者死亡的真实原因。某些癌症的发病位置并不那么重要，例如皮肤，但有些皮肤癌患者的疾病发展速度也极快。

当然，目前临床对此作出的解释是，这些癌细胞经常转移到其他器官，导致多器官衰竭，最终使得癌症患者迅速死亡。然而，加州大学伯克利分校的 David Bilder 教授却认为这并不是全部原因。

近日，David Bilder 教授团队在 Developmental Cell 期刊上发表了题为：Tumor-induced disruption of the blood-brain barrier promotes host death（肿瘤诱导的血脑屏障破坏促进宿主死亡）的研究论文【1】。

该研究发现通过对模式动物果蝇的研究发现，肿瘤会释放一种细胞因子——白细胞介素-6（IL-6），它会破坏血流和大脑之间的血脑屏障，让两种环境混合在一起，这会导致包括感染、创伤甚至肥胖在内的许多疾病，加速癌症患者的死亡。同样的现象在小鼠中也得到印证。

更重要的是，研究团队发现，通过阻断细胞因子对血脑屏障的作用，能够延长患有恶性肿瘤的果蝇和小鼠的寿命，这些发现有助于指导开发新的癌症治疗策略。

许多人类癌症都是转移性的，但这并没有改变一个基本问题——为什么癌症会致人死亡？如果肿瘤转移到肺部，那患者是死于肺衰竭还是死于其他疾病？实际上，许多癌症患者往往死于远离肿瘤的症状。这些系统性生理扰动的机制，称为副肿瘤综合征。

早在2015年，David Bilder 教授就在果蝇体内植入非转移性肿瘤，并寻找肿瘤导致的全身效应，而不仅仅是对含肿瘤器官本身的影响。他们发现，果蝇体内的肿瘤可以释放IL-6，它可以抑制胰岛素的作用，并导致“恶病质”这一导致五分之一癌症患者死亡的组织损耗现象。这一研究同样发表在 Developmental Cell 期刊上【2】。

如今，在这项新的研究中，研究团队再次发现，果蝇和小鼠体内的肿瘤释放的IL-6还会破坏血液和大脑之间的屏障——血脑屏障，从而引发感染、创伤和肥胖等一系列疾病。

在果蝇的非转移性肿瘤模型中，研究团队发现，恶性肿瘤产生的细胞因子驱动广泛的宿主激活JAK-STAT信号，并导致宿主加速死亡。STAT活性在血脑屏障细胞中特别高，在那里它诱导异常的血脑屏障通透性。

携带非转移性肿瘤的果蝇显示JAK/STAT激活和加速死亡

值得注意的是，抑制血脑屏障中的STAT不仅恢复了屏障功能，而且还延长了肿瘤宿主的寿命。研究团队发现，在血脑屏障上阻断IL-6可以使患癌症果蝇的寿命延长45%。与之相一致，肿瘤接种21天后，接受IL-6受体阻滞剂治疗的小鼠75%存活，而未接受治疗的癌症老鼠只有25%存活。

David Bilder 教授表示，已知IL-6细胞因子会引起炎症。我们的新发现是，这种肿瘤引发的炎症实际上导致了血脑屏障的打开。如果干预这个开放过程，但不去管肿瘤，那么在同样的肿瘤负担下，宿主可以活得更久、更健康。

果蝇肿瘤引起血脑屏障破坏

不仅如此，研究团队在果蝇身上发现了更多的致癌化学物质，这些物质与水肿有关。水肿是由于过量的液体潴留而引起的，而过多的血液凝结会导致静脉阻塞，这两种情况经常伴随癌症。此外，其他研究人员发现，携带肿瘤的果蝇产生的化学物质与厌食症和免疫功能障碍有关，这也是许多癌症的症状。

抑制JAK/STAT通路挽救肿瘤诱导的血脑屏障通透性，延长宿主寿命

David Bilder 教授表示，之所以能这么快速地完成这些研究，要得益于果蝇。果蝇癌症模型比其他动物的癌症模型（比如小鼠和大鼠）有关键优势：

首先，研究人员可以跟踪果蝇直到死亡的那一刻，以便确定到底是什么导致了死亡。而对于小鼠等脊椎动物，出于伦理上的考虑，研究人员不能让它们过于痛苦，因此往往要在自然死亡之前对其实施安乐死，这也导致我们无法在脊椎动物肿瘤模型上充分了解肿瘤引起死亡的最终原因。

其次，大多数针对啮齿动物的癌症研究的样本数目太少，通常只有几十甚至十几只，但果蝇实验可能涉及数百上千个个体，这极大地提高了研究结果的统计学意义。

此外，果蝇繁殖速度快，自然寿命短，方便科学家们可以更快地进行研究。

本研究的模式图

David Bilder 教授表示：“虽然果蝇和人类的亲缘关系很远，但这并不妨碍它们在了解肿瘤生长因子和致癌基因方面发挥了关键作用。而这项最新研究表明，果蝇可能是了解癌症全身性影响的关键动物模型！”

• https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.08.010

• http://dx.doi.org/10.1016/j.devcel.2015.03.001

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