原创 | 靶向exosite提高选择性：Exo获7800万支持

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近日，美国生物技术公司Exo Therapeutics宣布获得Nextech Invest 领投的7800万美元B轮支持，令其总融资额达到一亿美元。Exo的技术平台是阻断酶底物与酶的结合位点（exosite）、叫ExoSight。这区别于传统的活性腔抑制剂或间接调节活性腔活性的别构抑制剂。Exo起源于2014年哈佛大学David Liu实验室对胰岛素降解蛋白（IDE）的研究，但现在Exo并没有开发IDE抑制剂，而是有四个项目靶向肿瘤、抗炎两大疾病。

药源解析

小分子药物与其它新技术比的一个重要缺陷就是选择性相对较差，导致脱靶毒性成为小分子药物开发的一个严重障碍。小分子药物选择性比较差的原因有几个。一是活性腔抑制剂通常分子较小、因此特异性较差，如同较短密码更容易撞衫。二是很多酶有结构类似但功能不同的同源蛋白，令这些小分子难以区分这些长得高度相似的活性腔、误伤其它生命过程。三是IDE这种多功能酶。IDE不仅降解胰岛素、同时还降解glucagon，如果关闭催化活性，胰岛素虽然水平会上升但glucagon也同样会水平升高，结果杀敌一千、自损八百，血糖控制没有改善。

David Liu的2014年《自然》文章靶向IDE与胰岛素的结合，而不是IDE活性腔。酶要催化化学反应首先要与底物结合，所以阻断这个过程也同样可以抑制酶反应。这个思路可以保留酶的活性，但干扰某个特定底物与多功能酶的结合、所以提高选择性。Exosite虽然不是活性腔，但与别构结合腔还是有区别的。别构腔抑制剂间接干扰活性腔的构象，所以还是会干扰酶对所有底物的催化。别构抑制剂有时可以提高对同源蛋白的选择性，但exosite抑制剂提高的多功能酶对不同底物的选择性。比如他们当年发现的抑制剂不干扰IDE与glucagon的结合。

很多酶的底物是另一个蛋白，制药业主流靶点家族如激酶、蛋白酶、磷酸酶等都是对蛋白的修饰。所以虽然干扰底物与酶结合是个显而易见的思路但技术上并不容易，因为这通常要求你阻断蛋白蛋白相互作用（PPI）。虽然PPI过去几年有了较大进展，尤其是BCL、MCL等调控细胞凋亡的关键蛋白有了可成药抑制剂，但总的来说成药性较差。一个关键的赋能技术是DNA编码化合物库（DEL）。PPI的结合区通常较大、但没有什么高强度结合点，而DEL化合物库通常也是分子较大、但复杂性较低，所以二者志趣相投。

DEL两年前曾经红极一时，但最近两年被PROTAC抢了风头。Exo老大预测靶向exosite会和PROTAC一样成为主流技术，但DEL似乎并没有达到当年的预期。David Liu以前曾经创建一个DEL为平台的公司叫做Ensemble，主要靶向IL17与其受体的结合，但后来无疾而终。DEL最成功的例子是葛兰素RIPK1抑制剂的发现，遗憾的是这样高水平的工作并不常见。

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