【行研】全球畅销的多肽药物盘点

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目前，用于预防、治疗和诊断疾病的多肽类药物主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽以及其他药用小肽等。制备多肽药物的常规技术手段有化学合成、分离纯化及基因工程等，其中以化学合成为最主要制备方式。

相比化学小分子药物，多肽药物生物活性更强、用药剂量更小、毒副作用更低且疗效显著，因此备受新药研发者的瞩目与青睐。一般而言，肽是能与特定细胞结合的选择性信号分子表面受体，例如G蛋白偶联受体（GPCR）或离子通道，能激活触发细胞内分子机制，这也是有别于化学小分子的重要特征。相比大分子蛋白药，肽的生产更简单，成本更低，又接近小分子的成本，所以处于化学小分子药和生物药之间的最佳平衡点。据统计，目前已鉴定发现了7000余种天然存在的肽，它们在人体内扮演着激素、神经递质、生长因子、离子通道配体、抗感染剂等角色。

由于天然肽具有化学、物理稳定性差等固有弱点，不适宜直接用作治疗制剂，所以研发多肽药物必须率先克服其半衰期短、不稳定、在体内易被降解等缺陷。一些新兴技术下的产品应运而生，如多功能肽、细胞穿透肽、多肽偶联药物不断涌现，科学家们尝试通过改变给药途径突破多肽药物的开发瓶颈。

截至2021年9月底，全球已上市的包含多肽在内的肽类药物有1264种。表1为全球畅销的已上市的多肽类药物。

表1. 全球畅销的已上市多肽类药物

参考来源：Peptide Drugs oft he Decade

以下盘点全球代表性多肽药物：

环孢菌素于1970年由Sandoz首次发现，是一种具有11个氨基酸的亲脂性多肽，有免疫抑制和免疫调节特性。环孢菌素分离自真菌 Beauveria nivea，于1980年首次配制成可注射制剂。虽然环孢菌素发现历史悠久，但近十年又重返大众视野。芬兰知名药企 Santen Oy的Ikervis于2013年2月被获批上市，用于治疗严重角膜炎；Verkazia于2018年7月获得上市许可用于治疗4 岁以上儿童和青少年的严重春季角结膜炎。

孤儿药Copaxone（醋酸格拉替雷）是人工合成的肽类化合物，由以色列药厂TEVA研发制造，于1996年获得FDA批准用于治疗多发性硬化症。由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸四种氨基酸组成。2020年全球销售额13.37亿美元。

Lupron是促性腺激素释放激素或促黄体生成释放激素的九肽合成类似物。2011年，雅培公司的Lupron（醋酸亮丙瑞林）被FDA批准用于晚期前列腺癌患者的姑息治疗。Lupron作用机理是通过抑制睾丸酮激素的生成起作用。因为睾丸酮激素的减少能减缓或停止激素依赖性癌细胞的生长，同时减轻疼痛和其它晚期前列腺癌有关的症状。

GLP-1 受体激动剂 Lixisenatide（利西那肽）/商品名 Lyxumia于2013年2月由 EMA获批上市用于治疗糖尿病，随后于2017年1月获得 EMA 批准，被纳入与甘精胰岛素联用的制剂，商品名为 Suliqua。2017年7月，FDA也批准利西那肽注射液（美国商品名Adlyxin）用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，服用频率为每日1次联合运动及饮食进行治疗。

Liraglutide（利拉鲁肽）/商品名Victoza（图1），于2009年7月上市。利拉鲁肽是人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的肽类似物，有31个氨基酸。作为GLP-1受体激动剂，通过Glu侧链将棕榈酰连接到Lys26上。17-羧基十七烷酰基脂肪酸的结构能与人白蛋白结合，相比其他的GLP-1受体激动剂，利拉鲁肽作用时间更长。目前普遍采用经改良的多肽固相合成法（SPPS）合成利拉鲁肽，由于新型树脂合成的肽链更长，所以具有更好的应用前景。

图1.利拉鲁肽氨基酸序列（HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEEFIAWLVRGRG）

来源：PeptideDrugs of the Decade

Semaglutide（司美格鲁肽）/商品名Ozempic于 2018 年 2 月由EMA获批上市。该药作为利拉鲁肽的改进品种由Novo Nordisk开发。与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽有更长的（C-18）脂肪酸链与Lys26连接，能增加药物与白蛋白的结合力，同时Ala8被2-氨基异丁酸取代使得肽对肽酶更具抵抗性。序列中Lys34也被精氨酸取代，结构修改后让司美格鲁肽在血浆中的半衰期更长，也比利拉鲁肽有更长的血浆半衰期，能将皮下注射的给药频率减少到每周一次。2019年9月，一款口服的司美格鲁肽被FDA获批上市，商品名为Rybelsus。

据了解，司美格鲁肽（图2）的药理作用是能以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且降低低血糖风险。此外，司美格鲁肽还能降低食欲和减少食物摄入量，诱导患者减肥，同时也能显著降低2型糖尿病患者罹患重大心血管病的风险。