原创 | 百健ALS新药三期临床失败

今天百健和Ionis在ANA年会上公布了二者合作开发的ALS药物Tofersen一个三期临床的顶层分析结果。这个名叫VALOR招募108位SOD1变异ALS患者，一级终点为用药28周一个叫做ALSFRS-R评价患者功能分值的改进。结果用药组与对照组差异为1.2，p=0.97。但几个二级终点如神经丝损失显示患者有受益倾向、并且早用药患者收益更大。因为ALS的高度致死性，百健在产品上市前将给患者免费提供该产品。

ALS病，全称叫“肌肉萎缩性侧面硬化病”，也称Lou Gehrig氏病，因为30年代美国纽约洋基棒球队著名选手Lou Gehrig死于这个病。该病的临床表现为神经细胞坏死导致肌肉萎缩最后导致呼吸衰竭。ALS的发病机理未知，90%的ALS为偶发性，只有10%是家族性。SOD1变异占家族性ALS的10-20%、占偶发性ALS的1-2%。ALS是个非常严重的疾病，诊断后生存期只有2-5年。世界上有万分之0.5的人有ALS，因为死亡率高美国只有3万活病人。

前几年的冰桶接力令全世界知道了这个可怕的疾病，但是ALS新药开发却进展十分缓慢。过去10年大约只有十几个药物进入临床，基本全军覆没。因为极度缺少疗法稍微有点疗效的产品如依达拉奉即被批准上市，最近FDA先拒绝后改主意接受了一个小分子老药组合AMX0035的上市申请。这两个产品不仅疗效轻微、机理模糊，而且只能缓解症状。而Tofersen因为直击SOD-ALS患者的治病根源、可能成为改变疾病进程药物。如果上市也会成为第一个敲低靶点的中枢ASO，百健的另一个中枢ASO重磅产品Spinraza是调控SMA的RNA剪接。

ALS的发病机理尚不清楚。早年的一个理论是脑脊液（CSF）里的某些毒性物质损伤了神经元，主要根据是体外实验显示ALS患者血浆对神经细胞损伤强于正常对照、但对非神经元细胞没有什么毒性。后来有很多实验似乎指向CSF里面某些毒性物质是ALS的发病诱因，主要病理特征是导致一种叫做TDP-43的DNA结合蛋白的蓄积。SOD1变异则是另一个相对清晰的可能机理。SOD1有一百多种变异，影响ALS的具体机制不清楚。可能某些SOD1变异产生过多过氧游离基，变异SOD1也容易聚合、带来了神经毒性。去年有人发现老药色甘酸钠在SOD1变异（G93A）驱动小鼠ALS模型能缓解肌肉去神经、改善运动神经元生存、并降低炎症细胞因子水平，也在一定程度上支持了这个假说。

ASO因为分子量和极性都很大递送是个障碍，Tofersen和Spinraza类似要注射到脊髓中。虽然对于ALS这种严重疾病来说给药方便性是个可以忍受的缺陷，但ASO向神经元扩散和入膜能力差还是可能影响疗效。虽然在这类系列试验的一二期部分中高剂量组Tofersen降低20-30%的CSF SOD1水平，但量效关系不明显。CSF只与部分神经元接触（有人估计90%神经元与CSF无接触），所以CSF药物浓度不能作为全脑药物浓度的代替。100人临床观察28周除非效果非常明显很难看到统计显著区分，有人认为这个试验设计过于冒进。虽然这个试验已经显示一些积极信号，但对于绝望的ALS患者还是一个很大打击。百健虽然强推AD药物Aduhelm受到很多质疑，但挑战人类最难疾病如AD、PD、ALS的勇气和信心还是令人敬佩的。