针灸研究登上Nature！刺激腿部“穴位”可治病？哈佛马秋富团队找到了背后的神经基础

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针灸治疗人类疾病的一个核心理念是，对特定身体区域（穴位）的刺激可以调节远处部位的身体生理机能，这种效应被认为是通过假设的经络通道起作用的。

尽管现代解剖学研究尚未支持此类通道的物理存在，但可以通过体感自主神经反射实现远距离针灸效果。这些反射开始于源自位于背根神经节（DRG）和/或三叉神经节的神经元的外周神经的激活，然后是感觉信息从脊髓到大脑的传输，随后是外周自主神经通路的激活，最终调节身体生理各个方面。

体感自主神经反射使电针刺激（ES）能够在远处调节身体生理机能（例如，抑制严重的系统性炎症）。自20世纪70年代以来，关于这些反射的一个新的组织规则是认为反射存在体区特异性。例如，后肢ST36穴位的ES可以驱动小鼠的迷走-肾上腺抗炎轴，而腹部ST25穴位的ES不可以。然而，这种躯体组织的神经解剖学基础尚不清楚。

通过ES驱动两条自主神经通路的体位组织示意图

为什么ES可以从后肢足三里(ST36)穴位驱动最近报道的迷走神经-肾上腺轴，而不是从腹部天枢(ST25)穴位驱动脊髓交感神经反射？

近日，美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所和神经生物学系的研究人员对此问题发表研究结果。相关内容以题为“Aneuroanatomicalbasisforelectroacupuncturetodrivethevagal–adrenalaxis”于10月13日发表在国际杂志《Nature》上。

图源：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04001-4

研究人员假设躯体-迷走神经-肾上腺反射是由感觉通路驱动的，与腹部相比，这些感觉通路支配后肢特有的组织，例如关节、骨骼和骨骼肌。通过由PROKR2Cre标记的DRG神经元展开研究（其中与Cre介导的重组标记具有促动力蛋白受体2持续或瞬时表达的神经元），这些神经元支配深部肢体组织但不支配皮肤表皮。

为了表征PROKR2Cre神经元，研究人员生成了Prokr2Adv-tdTomato小鼠，其中tdTomato报告基因仅限于由PROKR2Cre和AdvillinFlpo的发育共表达定义的DRG神经元。研究表明PROKR2Cre标记的感觉神经元是驱动迷走神经-肾上腺轴的关键。

通过进一步检查深层组织的神经支配，研究人员发现了身体区域的差异。即这些感觉神经元支配后肢深层筋膜（如骨膜），而不是腹部筋膜（如腹膜）。NEFHhightdTomato+神经元对深筋膜组织的独特神经支配提供了一种区分后肢ST36区域和腹部ST25区域的方法。

支配后肢ST36和腹部ST25区域的PROKR2ADVDRG神经元的两种主要亚型示意图

研究进一步发现，在小鼠的PROKR2Cre标记的感觉神经元被切除后，对ST36穴位进行低强度ES，未能激活后脑迷走神经元或驱动肾上腺释放儿茶酚胺。相比之下，在ST25和ST36穴位由高强度ES诱发的脊髓交感神经反射没有受到影响。因此，低强度 ES 需要 PROKR2Cre神经元从后肢 ST36 穴位驱动迷走神经-肾上腺抗炎轴。

ST36 穴位的 ES 示意图

其次，研究人员通过 ST36 穴位将光纤双侧插入内部 TA 进行光针治疗。结果表明，通过ST36穴位对PROKR2Cre标记的神经末梢进行光遗传学刺激足以驱动迷走神经-肾上腺轴，但不能驱动交感神经反射。

为了实现身体区域的特异性，迷走神经反射可能由腓总神经引起，腓总神经包含支配深筋膜的纤维，而不是由支配皮肤的外侧皮神经引起。为了验证这一假设，研究人员生成了选择性横断腓总神经或外侧皮神经（分别称为 CPX 和 CLX）的小鼠，以及接受假手术的对照小鼠。研究发现，迷走神经-肾上腺抗炎轴可能是由支配深肢筋膜的 PROKR2Cre感觉纤维介导的。

由支配深肢筋膜组织的PROKR2Cre神经元驱动的迷走神经-肾上腺轴示意图

此外，研究人员对手三里 (LI10) 穴位进行双侧 0.5-mA ES，将针尖靠近含有 tdTomato+ 纤维的桡神经深支，支配桡骨骨膜。结果表明，PROKR2Cre神经纤维的分布模式可以回顾性地预测，在哪些身体区域，低强度ES是否会有效产生抗炎作用。

研究人员认为，在针灸领域争论已久的穴位特异性是一个可操作的定义，它取决于刺激强度、放针深度和测量结果。例如，对于低强度的ES，ST36穴位的深层刺激而非浅层刺激对驱动迷走神经-肾上腺轴至关重要，这可能反映了电针针尖靠近主要神经束的要求，其中包含支配肢体深层筋膜的PROKR2ADV纤维。相比之下，独立于PROKR2ADV神经元的脊髓交感神经反射，可以由ST25和ST36穴位的高强度ES诱发。

此项研究为穴位的选择性（例如，有效的ST36和LI10穴位与无效的ST25和BL56穴位相比）和穴位的特异性（例如，ST36与后肢肌肉中无效的传统非穴位相比）在驱动特定的自主神经通路方面提供了神经解剖学解释：迷走-肾上腺轴。这些发现为医学领域带来了新希望，可以为优化生物电子刺激参数铺平道路，以驱动不同的自律神经通路来治疗特定的疾病，包括严重的细胞因子释放综合症。

参考文献：

Liu,S.,Wang,Z.,Su,Y.etal.Aneuroanatomicalbasisforelectroacupuncturetodrivethevagal–adrenalaxis.Nature(2021).https://doi.org/10.1038/s41586-021-04001-4

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