从实验室走向临床，抗癌药如何证明自己“有效”？

药物，最核心的使命是治病救人。

一款抗癌药，在临床过程中不断证实其有效的前提，是来自临床前药效学数据所显现的效力。那么，抗癌药是通过哪些试验来证实其在非临床阶段的效力呢？其研发思路又有何要求呢？

作用机制与主要药效

首先是确定靶点。说清楚候选药物的作用机制问题，有助于临床前选择合适的模型、合适的药效学评价指标。

对于尚未有同类药物上市或进入临床试验的候选药物，如临床前药效活性弱于常用治疗药物，应高度关注作用机制与肿瘤发生发展的关系，以支持其有效性潜力和临床价值的判断。

而倘若已有同类药物上市或临床进行中，耐受剂量下的体外药效，要求不比同类药物差，最好能做到活性更强、靶点选择性更强、并带有一定的抗耐药。

举例1：首个上市的Cdk4/6抑制剂，Palbociclib。在早期的临床前药效学试验中，进行了部分如下表所示的试验。针对于相应的试验结果，总结如下：PD 0332991是Cdk4和Cdk6的激酶抑制剂；IC50值≤10nM；体外对Rb阳性肿瘤细胞具有抗增殖作用，阻滞G1期进入到S期；Cdk4磷酸化位点的丝氨酸780/795，显示出Rb磷酸化减少；体内PD0332991对多种Rb阳性肿瘤消退或停滞具明显作用；肿瘤组织中检测到Rb上丝氨酸780的磷酸化状态，并与抗肿瘤反应相关。

举例2：第4个上市的Cdk4/6抑制剂，Trilaciclib。其开展的非临床药效学试验部分如下表所示，不难看出，第4个上市的同类药物是在首个药物的药效学基础上又扩展了部分有针对性的药效试验。

Trilaciclib的酶活性试验，也进一步说明了其活性是不劣于（优于）首个上市的药物Palbociclib，数据如下图所示。

图1 Trilaciclib对Cdk4/6及其他Cdks的抑制活性

PS：并不是所有的候选药物都能说清靶点和作用机制，并通过明确的试验进行佐证，但就是能体现很好的临床前抗瘤药效。通常，异种移植模型上的抑瘤效果是药效评价的主要指标，如果药效较强，那么即使作用机制不明确，也可提示具有一定的临床开发价值，可在临床期间对作用机制进行深入研究。如果药效较弱，研究者的工作就会增加很多。

PK（ADME）研究的重要性

为了更为精准的了解药物剂量与时间的变化规律，需要做PK研究，以获得暴露量、起效时间、维持时间等数据；这些数据可以为后期的临床试验方案提供重要的数据基础，如剂量的设定，每日摄入剂量及次数等等。除上述信息外，PK数据还可结合TK(毒代)数据在临床前推测药物的安全范围，回顾性分析表明用暴露量计算的安全范围比用剂量准确。

这里的例子我们还是举首个上市的Cdk4/6抑制剂Palbociclib。其absorption试验题目主要3个，首个为“Single dose pharmacokinetics, dose proportionality, and oral (PO)bioavailability of PD 0332991 in rats following intravenous administration of PD 0332991-0002C and PO Administration of PD 0332991-0054”。结果如下图所示。

图2 absorption试验试验结果（1）

另一项试验题目为“Single dose pharmacokinetics and oral bioavailability of PD 0332991 in male beagle dogs following intravenous administration of PD 0332991-0002C and oral administration of PD 0332991-0054”；结果如下图所示。

图3 absorption试验试验结果（2）

再一项试验题目为“Single dose pharmacokinetics and oral bioavailability of PD 0332991 in male Cynomolgus monkeys following intravenous administration of PD 0332991-0002C and oral administration of PD 0332991-0054”；结果如下图所示。

图4 absorption试验试验结果（3）

这里由于篇幅的原因，对于“ADME”中的“DME”数据不在此进行体现，详细信息见可见FDA官网。

另一个例子，还是举第4个上市的Cdk4/6抑制剂，Trilaciclib的吸收结果，来进行对比分析。Trilaciclib的给药方式为静脉给药，静脉输注后，大鼠和狗的血浆暴露大致与剂量成比例地增加；一项体外测试，还显示出具有一定脑渗透的“低”潜力；且在大鼠和狗的放射性标记[14C]-trilaciclib质量平衡研究中证实了脑分布的低潜力，显示出“低”的脑放射性。

而对于Trilaciclib的“DME”，在官方报告中，相对于首个上市的品种Palbociclib，研究内容并没有披露太多。

抓核心、跟进展、优化开发策略

同靶点、同类药物、同质化的严重泛滥，一定程度上，在我国已经形成了品种“内卷”，如何在保证开发成功率的同时，另辟新径，走出一片自己的领域特色，是肿瘤新药研发的重要关注内容之一。

我们继续说上述的Cdk4/6抑制剂…之前上市的3个Cdk4/6抑制剂的临床适应症，大都是晚期乳腺癌；而Trilaciclib获批上市的临床适应症是用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类/依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制。

为什么是小细胞肺癌？药理学数据表明，抑制Cdk4/6介导的细胞周期停滞依赖于Rb，Trilaciclib对缺乏Rb信号通路的细胞增殖没有影响。几项药理学研究发现，SCLC缺乏Rb介导的细胞信号传导，故预计Trilaciclib不会有效地直接阻止SCLC肿瘤细胞的细胞周期进程，因此需要在指定的SCLC人群中使用细胞毒性化疗药物，而进一步的研究发现，其在指定人群中的作用是拮抗细胞毒性化学治疗剂的有害骨髓抑制作用。基于靶点基因水平的理解和机理的深入研究，最终一步步确定了Trilaciclib的首个临床获批适应症。

结语

综上，抗肿瘤药物临床疗效的基础，往前推自然是非临床试验的数据支持；非临床试验的有效性需要通过多途径多角度进行验证，且试验方案还要合理，给出的数据要有力度；同靶点同系列药物，虽然种子相似，但往往会开出不一样的花朵，促进临床进展的同时，更多的是对开发过程的思考。本文仅以抗肿瘤药物非临床试验的药效特点进行浅谈，并以Cdk4/6抑制剂家族进行举例，希望能给各位同仁带来一些启示。

参考：

1. FDA官网药品信息

2. 抗肿瘤药物非临床药效学研究的一般考虑.