81款双抗产品申报临床，Biotech们又找到了逆袭机会

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信达生物、君实生物抓住PD-1的机会大放异彩后，谁都想成为下一个信达，下一个君实。

于是，单抗的升级版双抗，成了生物制药公司的必选方向。据“医药笔记”统计，截至9月15日，国内已有81款双抗药物申报临床。

其中，进度最快的是康方生物，国家药监局已经正式受理其“first-in-class”的PD-1/CTLA-4双抗凯得宁，用于治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请，并获优先审评。若成功上市，凯得宁将成为首款国产双抗产品。

康宁杰瑞研发进度紧跟其后，PD-L1/CTLA-4双抗KN046也已进入临床Ⅲ期。

从数量上看，信达生物有7款双抗处于临床阶段，属于双抗大户。此外百济神州、百利药业也均有多款双抗处于临床阶段。

对所有入局者来说，国内双抗大战胜负未定，谁都想抓住这个机会。未来3-5年，一场关于双抗的激战不可避免。

不过，创新药的研发从来都是未知数。这一次，更是如此。

/ 01 /

单抗看靶点，双抗看平台

双抗代替单抗成为药企“新宠”也不让人意外。

所谓双抗，是指双特异性抗体，具有两条不同的抗原结合臂，能够同时与两种特异性位点结合。

简单理解，就是把两个具有不同治疗效果的单抗，拼接在一起。

这意味着，双抗可以同时发挥两种作用，达到单抗或单抗组合疗法无法实现的治疗效果，也就是我们常说的1+1>2。

听上去是不是很强悍？不过，双抗的理念说起来简单，但实际操作很复杂。

这是因为，不同结构的双抗面临着不同的研发难题。

双抗药物按照结构可以分为，存在Fc区（可结晶区）的IgG（免疫球蛋白）样双抗和不含Fc区的非IgG样双抗。

由于不同类型的双抗结构差异较大，所需要的平台不同，药物的半衰期、免疫原性等也都存在着差异，研发中面对的问题也各不相同。

比如，存在Fc区的IgG样双抗来说，其研发过程中的需要解决的是抗体结构错配问题。

抗体分子结构由两条重链及两条轻链所构成，在单抗中，由于两条重链和两条轻链的氨基酸组成完全相同，所以四条链组合后仅有一种结构。

而双抗的两条重链和两条轻链结构不同组合后会出现16种可能，其中只有一种是目标双抗。从16种产物中分离出一种产物难度可想而知。

为了解决这个问题，药企纷纷推出双抗平台来保证抗体比较好的表达。这也是为什么有单抗看靶点，双抗看平台一说。

毫不夸张的说，平台技术从根本上决定了双抗产品的前景。能否拥有一个强大的双抗平台，是决定双抗项目能否成功的决定因素之一。

/ 02 /

条条大路通罗马，

三大主流路线同台竞技

平台之外，双抗研发路线的选择也很关键。目前来看，双抗靶点的选择遵循的作用机制多是以下这三种类型。

第一种，细胞桥接机制。

虽然我们的免疫系统很强大，但肿瘤细胞仍可以找到可乘之机，逃过免疫卫士T细胞的追杀。而以细胞桥接理念设计的双抗，一条抗原结合臂可以与肿瘤靶细胞结合，另一条与效应细胞上的抗原结合，阻断肿瘤的免疫逃逸。最典型的就是肿瘤与T细胞。

你可以理解为，双抗有两只手，一只手抓住T细胞，另一只手将肿瘤细胞抓到T细胞面前，使T细胞定向杀伤肿瘤细胞。

这个机制的独特之处在于，效率非常高。理论上，它可以激活所有类型的T细胞来杀伤肿瘤细胞。也就是说，只要微环境中有的T细胞，都可以为它所用。

当然，过强激发T细胞也会带来一些副作用，比如神经系统毒性、细胞因子释放综合症。

比如当年轰动一时的Blincyto，第一款获FDA批准上市的CD3/CD19双抗，用于治疗B细胞急性淋巴白血病。它可以把T细胞和CD19表达的肿瘤细胞“拽”到一起，然后通过CD3激活T细胞，让它杀伤肿瘤细胞。

尽管其临床实验结果显示，中位数生存期显著延长近1倍，但细胞因子释放综合症副作用也较明显。

不过，目前在研的双抗药物中，有近半数使用的都是细胞桥接机制，下一代双抗都在努力探索，如何在保留药效的同时，去掉一些副作用。

比如罗氏的CD3/CD20双抗，在非霍奇金淋巴瘤的临床实验数据出色，10mg高剂量组中客观缓解率达到了57%，完全缓解率接近30%。这一数据接近CAR-T药物的临床药效，而且其毒性也比较可控，3级以上的神经毒性很少。

第二种，免疫细胞激活机制。

在我们的体内存在着免疫检查点，可以对免疫反应的强度“踩刹车”。其初衷是为了避免免疫系统作用过强而伤害到自体细胞，没想到却成了肿瘤逃脱免疫系统追杀的漏洞。

以免疫细胞激活机制研发的双抗药物，通过阻断免疫检查点，强化抗肿瘤反应来杀灭肿瘤细胞。典型如基于PD-1抗体的双抗，其中一个靶点就是PD-1，能够阻断它们之间的作用，在这一点上跟PD-1的单抗原理是一样的，但同时它又补充了第二个靶点，比如T细胞的激活因子。据此机制研发的双抗又可以细分为两类。

一类是以PD-1×CTLA-4为代表的双“去刹车”机制双抗，通过两个靶点与两个免疫抑制剂结合，阻断免疫检查点，使得免疫系统火力全开杀伤肿瘤细胞；

另一类是以PD-1×4-1BB为代表的“去刹车”和“加油门”机制。一个靶点负责与免疫抑制剂受体结合，以解除免疫抑制；另一靶点负责踩油门，激活毒性T细胞和NK细胞（自然杀伤细胞），强化抗肿瘤反应。

第三种，信号通路阻断机制。

肿瘤的发生过程往往涉及到许多信号通路，因此，阻断信号通路为治疗肿瘤的有效方式之一。双抗可以同时结合两个靶点，阻断肿瘤中两条不同信号的通路，更好的抑制肿瘤发展。

即两个靶点是位于同一个细胞表面、甚至是同一个受体的不同位点，双抗两边一起结合上去发挥作用，形成比两个单抗更好的空间阻断等效果。比如，同时靶向HER2的D2及D4表位的KN026，就相当于同时具备了曲妥珠单抗和帕托珠单抗的功能。

虽说条条大路通罗马，但如何选择路线，平衡两个靶点之间的安全性、两个抗体对应抗原的亲和力，按照哪个靶点的给药剂量来设计，这些都是需要药企仔细斟酌的问题。

/ 03 /

60年只诞生了4款产品，

双抗研发知易行难

从1960年，首次提出双抗的概念至今，近六十多年的时间，也仅有卡妥索单抗、博纳吐单抗、艾美赛珠单抗、Rybrevant这四种产品上市，其中卡妥索单抗因表现不佳退市。

灾难还在继续。2021年以来，默克的PD-L1/TGF-β双抗M7824先后四次临床试验折戟。

无独有偶，2021年3月安进终止了三款双抗产品的临床，分别是BCMA/CD3双抗、CD33/CD3双抗和EGFRIII/CD3双抗。

接连而至的失败告诉我们，双抗研发并没有那么简单。更何况，在热潮下，目前市场上的双抗组合靶点实在太多了，其中不乏一些“另类”组合。

对于这种组合，就算让双抗领域的大牛来看，也很难对这些组合的机制说出一个所以然来。

如果随意选择两个靶点，就能实现1+1＞2的效果，那么双抗也不会历经60余年仍只有4款产品上市。

说白了，靶点的选择不是连连看，将热门靶点、类似靶点拼接就可以。如何充分平衡两个靶点之间的安全性、两个抗体对应抗原的亲和力，按照哪个靶点的给药剂量来设计，这些都是需要药企仔细斟酌的问题。

总之，无论用哪种机制设计研发双抗药物，对于靶点的选择都应以基本的作用机制为出发点。

正如宜明昂科创始人田志文所说“双抗分子设计应‘大道至简’，靶点选择应基于科学认知。”

毕竟制药的根本目的还是为了解决患者的需求，以患者需求为核心，以临床价值为导向。而不考虑作用机制，随意把两个靶点拼凑在一起炫技的做法，无异于耍流氓。

文/方涛之

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