南科大李闯创团队JACS：完成紫杉醇的最短全合成

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近日，南科大李闯创教授团队在JACS上报道了抗癌明星分子紫杉醇的全合成，整条路线仅需要分离19个中间体（21步），高效简洁地完成了顶级难度的复杂天然产物紫杉醇的不对称全合成，相关研究成果发表在JACS（DOI: 10.1021/jacs.1c09637）。

图1、紫杉醇的结构特点

（图片来源：JACS）

近半个世纪以来，得益于有机合成理论和分析技术的不断创新，天然产物全合成取得了长足发展。倘若向全世界从事天然产物全合成的有机化学家发布一个简单的问卷调查，题目是：在过去的50年里，哪一个天然产物的全合成最令人印象深刻？那么，毫无疑问，绝大多数人的答案是：紫杉醇（Taxol，图1）。1971年，美国化学家Wani及其团队在顶尖化学期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society，简称JACS）上报道了一项重磅研究成果，他们采用X射线衍射技术和核磁共振分析，确定了紫杉醇的结构，从而拉开了紫杉醇研究的大幕。2021年恰是紫杉醇的分子结构发现50周年。

在过去的50年里，通过化学家和生物学家的协作，紫杉醇从结构鉴定，到阐明其独特的生理作用机理，再到批准成药及完成全合成，现已成为治疗卵巢癌和乳腺癌等众多癌症的一线抗癌药物。紫杉醇被誉为目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，同时也是最畅销的抗癌药物。紫杉醇上市后的第一个十年（1993-2002）销售总额超过90亿美元，而新型抗癌药物白蛋白紫杉醇，自2005年批准上市后，其销售总额已超过55亿美元。在国内，紫杉醇的相关药物销售总额常年维持在10亿元人民币以上。

早期紫杉醇的来源主要是从太平洋紫杉的树皮和木材中分离得到。太平洋红豆杉（红豆杉又名紫杉，图2），被称为植物王国的“活化石”，是世界公认的濒临灭绝的天然珍稀药用植物，其生长周期极为缓慢，从小树苗长成大树需要数百年。然而，紫杉醇在紫杉的树皮中的含量仅为万分之一，即一万公斤紫杉树皮只能提取出一公斤紫杉醇。全球每年对紫杉醇的需求量达到吨级别，而且还在逐年递增。通常，治疗一个卵巢癌患者就需要数棵百年以上树龄的紫杉树，这使得通过砍伐珍稀紫杉树获取抗癌药物紫杉醇的做法不可持续，且严重破坏生态环境。因此，寻找可持续的获取紫杉醇的新途径具有十分重要的意义。在实验室通过人工合成的方法，从简单易得的原料出发，完成紫杉醇的全合成，成为提供紫杉醇的一种潜在的有效替代方案。

图2、紫杉的叶子和果实

（图片来源：JACS）

从结构上看，紫杉醇具有一个独特的含有桥头双键（anti-Bredt烯烃）的[5.3.1]桥环体系，同时在6/8/6/4高张力的四环骨架上包含有11个立体手性中心（其中3个为季碳手性中心）和8个含氧官能团。面对这种复杂和奇特的结构，一开始，有机合成化学家除了感叹大自然的鬼斧神工之外，并没有从现有的合成工具中找到可行的合成方法，其全合成挑战的难度可想而知。据统计，全球有超过40个顶级研究团队致力于实现紫杉醇的全合成，足见其竞争之激烈。截止2020年，仅有8个研究团队实现了紫杉醇的全合成，另有3个团队实现了紫杉醇的形式全合成（图3）。在这8个完成全合成的研究团队中，有6个是美国有机化学家，其余2个是日本有机化学家。这些研究团队均是世界著名的顶尖有机化学家，如：Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kishi、Baran等，他们不仅是紫杉醇全合成领域的开拓者，同时也是引领当代合成化学发展的大师。尽管紫杉醇的全合成在过去的几十年里取得了很多重要进展，并且已经成功开发了多条合成路线，但大部分路线都较为冗长或者合成总效率低，所获得的紫杉醇仅是毫克级别，很难开展更深入的生物活性研究。

图3、已报道的紫杉醇的全合成总结

（图片来源：JACS）

紫杉醇的全合成的难点和重点在于采用何种策略来构建八元环（图3红色标注的环系）。在已报道的紫杉醇的全合成方案中，大部分都是通过构建C9-C10或者C10-C11键来完成八元环的合成。李闯创教授团队在借鉴前人的合成经验的基础上，首次通过构建C1-C2键来完成八元环的合成（图4）。作者以商业易得的手性化合物6作为起始原料，首先经过6步转化得到不稳定的醛化合物5，然后与已知化合物4发生1,2-加成反应，并再经一步转化为不饱和醛酮化合物3。该化合物通过二碘化钐介导的分子内pinacol偶联反应立体选择性地构建了八元环，得到6/8/6三环体系化合物17，完成了紫杉醇的核心骨架合成。后期，化合物17经过12步精心设计地转化，成功完成了紫杉醇的不对称全合成。此外，在该论文中，作者全面系统的阐述了课题设计和全合成过程中遇到的各种挑战，以及解决问题的逻辑思路，对一些关键反应也提出了新的化学理解。

值得一提的是，世界著名的天才合成化学家Baran团队2020年报道的紫杉醇全合成需要24步，总合成效率是0.001%；如今，李闯创团队的全合成需要21步，合成效率达到0.118%。两个独立团队令人震撼的经典之作分别把紫杉醇的合成推向了新的高度。