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寡核苷酸疗法寡核苷酸通常是由20个以内短链核苷酸（脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸）组成，可以通过Watson-Crick碱基互补配对原理与DNA、mRNA或者pre-mRNA配对而实现非常高的选择性，精准地抑制某些基因，让编码异常的基因保持“沉默”，从而阻止许多“错误”的蛋白质表达。目前在研的寡核苷酸药物种类很多，包括反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）、小干扰核糖核酸（small interfering RNA，siRNA）、微小核糖核酸（microRNA，miRNA）、核酸适配体（aptamer）等。

目前，寡核苷酸疗法凭借其优势备受关注，全球市场规模持续扩大。据中国寡核苷酸市场研究与投资前景报告（2021版）统计，2016年全球寡核苷酸合成服务市场规模2.50亿美元，同比增长10.6%；2017年全球寡核苷酸合成服务市场规模2.78亿美元，同比增长11.2%；2018年全球寡核苷酸合成服务市场规模3.13亿美元，同比增长12.5%；2019年全球寡核苷酸合成服务市场规模3.54亿美元，同比增长13.2%；2020年全球寡核苷酸合成服务市场规模4.09亿美元，同比增长15.6%。由于寡核苷酸独特的基因表达调控优势，近年来，寡核苷酸药物的研发、生产和商业化也得到了快速的发展，在研药物分子的项目在不断增加，并且有很大一部分进入到了2-3期临床开发阶段。随着越来越多的寡核苷酸药物进入临床乃至上市，创新药公司会需要更大规模的寡核苷酸原料药生产能力的支持。

近期，在寡核苷酸疗法研究方面有哪些进展呢？

Nat Biotechnol：新型异源双链寡核苷酸治疗中枢神经系统疾病

2021年8月，在一项新的研究中，来自日本东京医科牙科大学、武田制药公司（Takeda Pharmaceutical）和美国Ionis制药公司（Ionis Pharmaceuticals）的研究人员开发出一种药物递送平台：胆固醇偶联的异源双链寡核苷酸药物通过静脉或皮下给药有效地穿过血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）。相关研究结果于2021年8月12日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes inthe rodent CNS”。

【热点】寡核苷酸疗法研究持续创新，未来可期

Auris宣布开发抗癌RNAi疗法，核心技术是肝外寡核苷酸递送

2021年7月，Auris Medical宣布将利用OligoPhore寡核苷酸递送平台开发RNAi疗法，用于治疗KRAS突变驱动的结直肠癌。OligoPhore是一种直径小于100 nm的肽-siRNA复合物颗粒，由修饰后的膜穿透肽与siRNA经静电作用复合而成。OligoPhore能有效地将siRNA递送到细胞中，给药方式也很多样，能通过静脉内、腹膜内或其它能到达体循环的方式注射给药。肽（p5RHH）-siRNA纳米复合物制备方案（参考资料[3]）OligoPhore能改善载体的内体逃逸，使其避免被肝脏清除，从而到达肝脏以外的其它靶组织。

【热点】寡核苷酸疗法研究持续创新，未来可期

肽（p5RHH）-siRNA纳米复合物制备方案

Science子刊：反义寡核苷酸有望治疗MECP2重复综合征

2021年3月，来自美国贝勒医学院的研究人员此前曾发现反义寡核苷酸（ASO）疗法可以降低MDS小鼠模型中的MeCP2蛋白水平，并逆转它的疾病特征。然而，这种MDS小鼠模型携带一个转基因人类等位基因和一个小鼠等位基因，而这个小鼠等位基因免受人类特异性MECP2-ASO靶向。由于MeCP2是一种剂量敏感的蛋白，对这种MECP2-ASO必须进行滴定，使得MeCP2的水平不会减少太多而导致雷特综合征（Rett syndrome）。

针对这一点，这些研究人员在一项新的研究中培育了一种“MECP2人源化”的MDS小鼠模型，该模型携带两个人类MECP2等位基因，而没有小鼠内源性等位基因。相关研究结果发表在2021年3月3日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome”。

截至2020年1月，10种寡核苷酸药物已获FDA批准，如下表：

【热点】寡核苷酸疗法研究持续创新，未来可期

（图片来源：Nature reviewsdrug discovery）

正在开发中的精选寡核苷酸疗法：

【热点】寡核苷酸疗法研究持续创新，未来可期

（图片来源：Nature reviewsdrug discovery）

凯莱英凭借多年形成的技术积淀和质量、服务管理体系，不断延申服务链条、拓展服务领域、传导竞争优势，将CDMO能力积极拓展至新的业务领域，包括多肽、寡核苷酸等化学大分子业务。目前，随着寡核苷酸原料药GMP中试生产线以及注射剂车间的陆续启用，2020年至今凯莱英已成功完成多个寡核苷酸项目，为全球客户提供高效快速的一站式原料药和制剂研发生产服务，为寡核苷酸创新疗法CMC赋能。

随着寡核苷酸药物递送已经成熟到可作为多种不同适应症的临床应用。核酸化学修饰、与细胞/组织靶向配体的结合以及纳米颗粒载体系统的高度优化组合提高了寡核苷酸药物递送的效率，或使治疗分子能够到达先前无法企及的靶组织。未来，通过专业研究人员的持续钻研和努力，有望为许多罕见或目前无法治疗的疾病提供了新的希望，未来可期！