Nature：帕金森病研究重要突破！新机制为晚期治疗打开大门

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Nature：帕金森病研究重要突破！新机制为晚期治疗打开大门

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在过去的几十年里，中国的人口显著增长，这导致了老年人的数量迅速增加。因此，预计患有帕金森病（PD）的老年患者将会增加。2016年全球疾病负担研究报告指出，中国的帕金森病患者人数约占整个全球帕金森病人口的23%。据估计，到2030年，全球PD患者的50%将是中国人。

提起帕金森病，很多人的第一印象是“抖”，但实际上“抖”只是症状之一。“临床上2/3的患者会抖，此症状能够提醒患者就诊，但也有1/3的患者不抖，甚至终身不抖，这也是部分患者没有及时就诊的原因之一。”中国医师协会帕金森及运动障碍专业委员会主任委员、上海交通大学医学院附属瑞金医院神经病学研究所所长、神经内科主任陈生弟教授说道，“除了抖之外，帕金森病另一个重要症状是动作迟缓，比如身体一侧不灵活、动作笨拙、走路时摆臂减少、下肢拖步、行走前冲、小碎步，这些均是帕金森病的早期运动症状。”

在帕金森病的晚期，由于释放多巴胺的神经元不可阻挡地流失，药物左旋多巴（levodopa）在治疗症状方面变得不那么有效。2021年11月3日在线发表在Nature期刊上的一项研究中，通过选择性破坏小鼠多巴胺能神经元中MCI（线粒体复合物I）功能，发现MCI功能障碍足以导致进行性的帕金森病相关运动缺陷，且不同类型的运动功能损伤（精细动作和粗大运动）与不同部位（纹状体和黑质）多巴胺释放的相关性，挑战了长期以来存在的关于该疾病运动症状的观点。

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为了证明MCI功能障碍是否作为PD的驱动因素，该团队从小鼠多巴胺能神经元中特异性地敲除编码MCI催化核心亚基的Ndufs2基因。研究人员发现，敲除NDUFS2的小鼠线粒体功能出现障碍，在接下来的几个月内小鼠出现了一系列神经退行性症状。刚开始，纹状体轴突释放的多巴胺丢失，黑质中的树突结构和释放的多巴胺减少；接着神经元的轴突出现退化；4-5个月后，多巴胺能神经元死亡。在PD患者出现运动症状之前，脑内也会发生类似的上述变化。

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敲除NDUFS2后小鼠出现轴突损伤（来源：Nature）

在这项新的研究中，研究人员还对多巴胺释放神经元（即释放多巴胺的神经元，也称为多巴胺能神经元）在帕金森病中丧失的原因做出了解释。

这些在小鼠身上获得的发现可能有助于识别处于帕金森病早期阶段的人类，开发减缓疾病进展和治疗晚期疾病的疗法。

关键的新发现：

（1）多巴胺释放神经元中的线粒体遭受损伤足以导致帕金森病的发生。当线粒体开始关闭时，神经元在大脑中完成其工作的能力就会受到影响。没有足够的能量来源，神经元最终会枯萎和死亡。这一发现为开发保护线粒体功能的疗法开辟了一条新的道路。

（2）与过去30年的想法相反，帕金森病运动症状的出现需要大脑黑质中多巴胺释放的损失。这一发现也为晚期帕金森病患者开发新疗法打开了大门。

（3）研究证实，靶向黑质的基因疗法有效地提高了左旋多巴缓解症状的疗效。

论文通讯作者、西北大学费恩柏格医学院神经科学系主任D. James Surmeier说：“开发有效的疗法来减缓或阻止帕金森病的进展，需要科学家知道它的病因。这是第一次有确切的证据表明，多巴胺释放神经元的线粒体损伤足以导致小鼠出现类似人类的帕金森病。线粒体损伤是帕金森病的原因还是后果，长期以来一直存在争议。如今这个问题得到了解决，我们可以把注意力集中在开发治疗方法上，以保护它们的功能，减缓这些神经元的损失。”

Nature：帕金森病研究重要突破！新机制为晚期治疗打开大门

美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员确定了一种名为α -突触核蛋白的大脑蛋白质的一部分，这一部分使它能够附着在神经元上，从而可能导致帕金森病的发展。帕金森病是一种逐渐恶化的神经系统疾病。这幅图片显示从帕金森病患者的脑组织中提取的α -突触核蛋白聚集物。

图片来源：Public domain image courtesy of Suraj Rajan。

除了为病情缓解疗法提供一种明确的靶标，这项新的研究还提供了一种临床症状出现之前的帕金森病模型。该模型中多巴胺释放神经元的缓慢、渐进式丧失使得科学家们能够在运动变得困难之前看到大脑中可能发生的情况。

Surmeier说，“这种新的‘类似人类’的模型可能会帮助我们开发测试方法，以识别那些即将在五年或十年内被诊断为帕金森病的人。这样做将使我们能够让他们尽早开始接受可能改变疾病进展的疗法。”

参考资料：

1、Qi S, Yin P, Wang L, et al. Prevalence of Parkinson’s Disease: A Community‐Based Study in China. Mov Disord. Published online August 14, 2021:mds.28762. doi:10.1002/mds.28762

2、Patricia González-Rodríguez et al. Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04059-0.

撰文 | towersimper

编辑 | 小耳朵