银屑病正在迎来“生物制剂时代”

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银屑病正在迎来“生物制剂时代”

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过去20年生物制剂的出现极大地改善了银屑病和银屑病关节炎的治疗。在生物制剂之前，只有甲氨蝶呤等口服药物可用于全身治疗中度至重度银屑病。甲氨蝶呤治疗银屑病相当有效，安全性远非理想。例如，甲氨蝶呤有多个黑框警告，其中一些涉及死亡风险。其他传统口服选择如口服维甲酸和环孢素也有其他严重不良反应的黑框警告。

现有生物制剂，比甲氨蝶呤等药物更有效，安全性大大提高。另一个优点是，一些较新的生物制剂在维持阶段每年只需要注射四次治疗。

很明显，银屑病的生物治疗在这些药物的安全性和有效性方面取得了很大进展。目前有11种可用于治疗银屑病的生物制剂获得了FDA批准，还有多种新疗法正在开发中其中部分产品已在我国获批上市或者上市审评中。

银屑病正在迎来“生物制剂时代”

TNF-α抑制剂

依那西普

安进/辉瑞的Enbrel/恩利（etanercept/依那西普）是一种重组人TNF-α受体蛋白，目前被FDA批准用于治疗中度至重度成人和儿童斑块状银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。

2009年efalizumab(Raptiva)因与JC病毒引起的进行性多灶性白质脑病相关而撤出市场后，过去10年作为市场领导者依那西普的使用仍在大大减少。

随着其他抗TNF药物（尤其是阿达木单抗），以及更有效的抗IL-17和抗IL-23药物的出现，依那西普的疗效就显得逊色不少。然而，即使在今天，依那西普对特殊亚群仍具有使用价值。例如，依那西普拥有用于老年患者的最佳安全声明之一。此外，依那西普也是第一个被批准用于4岁以下儿童银屑病的生物制剂。与其他TNF-α制剂（阿达木单抗和英夫利昔单抗）相比，依那西普的结核病风险更低。

原研于2010年进口中国，目前国内已有3家企业获得该品种生物类似药批准文号：三生国健、赛金生物以及海正药业。

阿达木单抗

艾伯维的Humira/修美乐（adalimumab/阿达木单抗）是一种针对TNF-α的重组全人源单克隆抗体，可阻断TNF与其两种细胞表面受体的相互作用，具有高亲和力和特异性。20多年来，阿达木单抗已在全球范围内获得10余种不同适应症：类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、成人克罗恩病、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎等。

随着治疗时间的推移，阿达木单抗的效果随着注射次数的增加而降低。10年的安全性数据显示，该药没有新的安全性问题和较低数量的关注事件（严重感染、心血管事件和恶性肿瘤）。阿达木单抗被认为是治疗银屑病关节炎最好的一线药物之一。

该品种多年来一直霸占着全球最畅销药物榜首位置。原研于2010年进口中国，目前国内已有4家企业获得该品种生物类似药批准文号：百奥泰、海正生物、信达生物和上海复宏汉霖。

培塞利珠单抗

优时比的Cimzia/希敏佳（certolizumab pegol/培塞利珠单抗）是一种人源化PEG化（聚乙二醇）单克隆抗体，以剂量依赖性方式抑制TNF-α。Cimzia获FDA批准有6个适应症：克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学中轴性脊柱关节炎和中度至重度斑块状银屑病。

培塞利珠单抗的一个主要优点是可用于怀孕或哺乳期患者。该药在怀孕期间进行了两项药代动力学研究中发现，其通过胎盘和母乳的转移很少。与其他药物相比，培塞利珠单抗目前治疗中重度斑块状银屑病的长期安全性数据较少；可获得的最长安全性数据为3年。与较新的生物制剂相比，需要更多的给药次数。

原研于2019年已进口中国，适应症为类风湿关节炎。

英夫利昔单抗

杨森的Remicade/类克（infliximab/英夫利昔单抗）是第一个获得FDA批准的TNF-α抑制剂，是小鼠可变区和人IgG1-α恒定区的嵌合单克隆抗体外延区，通过与可溶性和跨膜TNF-α分子结合发挥其中和作用。该药被FDA批准用于治疗成人银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎；成人和儿童的克罗恩病和溃疡性结肠炎。与其他几种生物制剂皮下注射给药不同，英夫利昔单抗是静脉注射给药。

原研于2006年进口中国。其中泰州迈博太科药业、海正生物注射用英夫利西单抗生物类似药已获批上市。

IL12/23抑制剂

乌司奴单抗

杨森的Stelara /喜达诺（Ustekinumab/乌司奴单抗）是一种全人源“双靶向”白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）抑制剂。该药被FDA批准用于治疗银屑病关节炎和炎症性肠病，是唯一获得FDA批准用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的IL12/23或IL23生物制剂。

乌司奴单抗具有很强的安全性，超过20年的安全性数据显示，没有证据表明副作用增加和结核病的风险增加。乌司奴单抗不如新的生物制剂有效。此外，注射前的第三个月一些患者可能会经历一些银屑病的恶化。

原研于2017年11月首次在中国获批，用于治疗中重度斑块状银屑病；2020年成年中重度活动性克罗恩病适应症获批。

IL-17抑制剂

布罗利尤单抗

协和发酵麒麟的Siliq/立美芙（Brodalumab/布罗利尤单抗）是一种与IL-17受体A结合并阻断IL-17A、IL-17F、IL-17A/F和IL-17E（也称为IL-25）的生物活性的人源单克隆抗体。该药获FDA批准于治疗成人中重度斑块型银屑病。

布罗利尤单抗具有非常强的疗效和非常快速的起效。研究数据显示，布罗利尤单抗可以用于其他生物制剂失败的情况，适用于对其他全身性治疗没有反应或失去反应的患者。

原研于2020年6月获批进口，用于适合系统治疗或光疗的成人中至重度斑块状银屑病。

司库奇尤单抗

诺华的Cosentyx/可善挺（Secukinumab/司库奇尤单抗）是一种全人源G1k单克隆抗体，可选择性结合并抑制IL-17A。该药已被FDA批准用于斑块状银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和活动性非放射学中轴性脊柱关节炎患者。

司库奇尤单抗在治疗多个疾病领域具有出色的疗效。已经完成了针对难治疗部位的专门研究，例如头皮、指甲和掌跖银屑病，数据显示后两种情况的持续疗效超过2年。在所有IL-17抑制剂中，司库奇尤单抗在实际使用中的安全性记录最长，并且没有黑框安全警告。在注射部位反应和疼痛方面，该药是耐受性最好的生物注射剂之一。由于某些生物制剂（尤其是TNF-α抑制剂）重新激活增加和结核病风险发作关联，迄今为止没有研究发现司库奇尤单抗有增加结核病风险的证据。

原研于2019年进口，获批适应症包括银屑病和强直性脊柱炎。

依奇珠单抗

礼来的Taltz/拓咨（Ixekizumab/依奇珠单抗）是一种针对IL-17A的高亲和力人源化IgG4单克隆抗体，可抑制与IL-17受体的相互作用。该药获得FDA批准适应症包括斑块状银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和非放射学中轴性脊柱关节炎。

Ixekizumab具有非常高的疗效，如第12周在90%的患者中达到PASI75。疗效数据表明ixekizumab是起效最快的生物制剂。斑块状银屑病头对头比较显示在治疗中起效比guselkumab更快。Ixekizumab是一种耐受性良好的生物制剂，不良事件最少，且没有黑框安全警告，也没有增加结核病风险的证据。

原研于2019年进口，批准用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。

Bimekizumab

优时比的Bimzelx（Bimekizumab）是一种新型IgG单克隆抗体，可与IL-17A和IL-17F共享的肽区域结合。临床试验的数据表明，与ustekinumab相比，bimekizumab的临床反应水平更高。根据 4 月 23 日在线发表在新英格兰医学杂志上的两项研究，对于中度至重度斑块状银屑病患者，bimekizumab不劣于/优于司库奇尤单抗和阿达木单抗。

今年8月，Bimekizumab在欧盟获批上市，用于全身治疗成人中度至重度斑块状银屑病。目前，美国FDA也正在审查bimekizumab治疗中重度斑块型银屑病成人患者适应症上市申请。

IL-23抑制剂

Tildrakizumab

太阳制药的Ilumya（Tildrakizumab）是一种人源化IgG1单克隆抗体，通过与p19亚基结合来选择性阻断IL-23。FDA批准其用于治疗中度至重度斑块状银屑病。

Tildrakizumab具有非常安全的生物学特性。在所有可用的银屑病生物制剂的III期试验中，这种药物发生的不良事件数量最少，至少仅为1%（只有3个项目——上呼吸道感染、注射部位反应和腹泻）。该药的缺点是起效比其他IL-23药物慢。

Risankizumab

艾伯维的Skyrizi（Risankizumab）是一种选择性靶向IL-23的p19亚基的人源化IgG1单克隆抗体。该药获FDA批准用于成人中度至重度斑块状银屑病治疗。

Risankizumab已在其III期ULTIMMA-1和ULTIMMA-2试验数据中显示出优异的疗效。在许多对比试验中显示出非常高的疗效，如疗效优于阿达木单抗、乌司奴单抗和司库奇尤单抗。长期安全性数据表明Risankizumab在58个月时安全且耐受性良好。

古塞奇尤单抗

杨森的Tremfya/特诺雅（Guselkumab/古塞奇尤单抗）是一种全人源IgG1λ单克隆抗体，可抑制白细胞介素23(IL-23)的p19亚基。FDA批准其适应症包括中度至重度斑块状银屑病和银屑病关节炎。

古塞奇尤单抗具有非常高的疗效，90%的患者在第16周达到PASI75。在VOYAGE1试验中，73%的患者在第16周达到PASI90的主要终点。在ECLIPSE研究中，在第48周，古塞奇尤单抗在PASI90疗效方面优于司库奇尤单抗。此外，与阿达木单抗治疗斑块型银屑病相比，在每个终点都显示出优越性，古塞奇尤单抗被证明在治疗头皮和掌跖银屑病方面具有优越性。古塞奇尤单抗的安全性非常好。

原研于2019年进口，用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。

此外，礼来IL-23抑制剂mirikizumab在Ⅲ期试验中尽管表现优于诺华的Cosentyx，但考虑到该市场的竞争情况，于今年4月放弃寻求治疗银屑病的监管申请。

据Evaluate Pharma预测，到2026年，全球前9名最畅销银屑病药物销售总额将会达到近300亿美元，除百时美施贵宝的Deucravacitinib和安进的Otezla销售额分别达到22.62亿美元和33.59美元外。其他7款均为单克隆抗体生物制剂。

银屑病正在迎来“生物制剂时代”