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全球首款抗新冠病毒口服药莫那匹韦，是天使，还是魔鬼？

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全球首款抗新冠病毒口服药莫那匹韦，是天使，还是魔鬼？

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全球首款抗新冠病毒口服药莫那匹韦，是天使，还是魔鬼？

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在今年初的《吉利德传奇：“人民的希望”如何面对历史的考验》一文中，我们曾问过：为什么在医学日新月异、各种治疗手段非常先进的现代社会，面对新冠来袭，医药武器库里仍然拿不出能有效与病毒对抗的武器？


如今，继瑞德西韦之后，另一款抗新冠病毒口服药莫那匹韦（Molnupiravir）已在英国获批上市。同时，一款名为Paxlovid的口服新冠蛋白酶抑制剂也已在临床试验中取得更为积极的结果。现在，人类治疗新冠的医药武器库中，又多出了两件应对新冠病毒的有力武器。


新药研发是人类最为复杂的科技活动之一。历史上，一款新药的诞生往往历时十几甚至数十年，花费数十亿美元。那么，这两款新药如何是在两年之内就横空出世的呢？


今天的文章将介绍全球首款抗新冠病毒口服药莫那匹韦的诞生历程。此后，“返朴”还将继续详细介绍另一款有望获批的抗新冠病毒药Paxlovid，敬请期待。











撰文 | 志言


2021年10月12日，美国制药巨头默沙东（Merck）与合作伙伴Ridgeback Biotherapeutics 公司正式向FDA提交了治疗新冠肺炎COVID19 的口服抗病毒药物莫那匹韦（Molnupiravir）在紧急状况下使用的新药申请[1]。当月早些时候，莫那匹韦的三期临床试验中期结果公布，显示莫那匹韦在轻度至中度COVID19病人群体中可以显著降低住院风险与死亡率[2]。与服用安慰剂相比，服用莫那匹韦的病人住院或者死亡风险下降了50%；更令人印象深刻的是，服用莫那匹韦的病人组没有死亡报告，而安慰剂组有8例死亡。在副作用方面，两组没有差异。

一个月后，当地时间11月4日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）已宣布批准默沙东与Ridgeback公司合作研发的口服抗病毒药莫那匹韦上市，用于治疗轻至中度COVID-19成人患者。莫那匹韦成为全球首个获批的口服治疗COVID-19的抗病毒药物。

毋需多言，COVID-19这场新型瘟疫在全球范围内的大流行给全世界带来了巨大的灾难。截至发文（11/06/2021），全球感染总人数已达约2.5亿，死亡人数超过了5百万[3]，因为各种防疫措施带来的间接生命财产与经济损失更是不可估量。可以讲，我们每一个人都受到了其影响。

当人们从最初的慌乱中镇定下来后，即开始运用科学的手段防御自身，反击疫情。近两年来，从药物治疗到疫苗研发都取得了巨大的进步与胜利。在药物治疗方面，首先是去年（2020）开发出了抗新冠病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）。其次是以单克隆抗体为基础的治疗药物也有多个产品证实了安全有效[4]。更为重要的是，以mRNA技术、重组失活DNA腺病毒、或者灭活病毒为基础的新型新冠疫苗在不到一年的时间内横空出世，在预防新冠感染（特别是重症与死亡）方面显示了优良的安全性与有效性，这些疫苗也相继得到了美国FDA或者其他多个国家或者地区监管机构的紧急授权或者正式批准[5]。

尽管如此，出于各种原因（如部分人群抵制疫苗接种，药物产能或疗效不足，给药途径不便等等），新冠疫情仍在肆虐。在治疗药物方面，瑞德西韦以及单克隆抗体药物虽然被证明安全有效，但是它们都有一个致命的缺点，就是需要静脉或者注射给药，大大限制了病人在医院以外的应用，特别是在发病早期的使用。而我们知道，在病毒感染早期，当病毒处于大量复制繁殖的暴发期时，是抗病毒——特别是抗急性病毒感染的关键。因此，人们迫切需要一种安全有效的口服抗病毒药物。这样，在感染病毒的早期，就可以在医院之外由病人自己服用。

莫那匹韦就是一款这样可以口服的广谱抗病毒药物，可以抵抗引起COVID19的新型冠状病毒。与瑞德西韦一样，莫那匹韦也不是为新冠而生的，其诞生可以追溯到数十年以前。





发源之地





埃默里大学（Emory University ）是坐落在美国乔治亚州亚特兰大市的一所久负盛誉的私立大学，在美国与世界新闻报导（US news and World Report） 的大学排行榜里，2020年排名第21位，有南方哈佛之称。自上世纪七十年代以来，Raymond Schinazi 与Dennis Liotta 教授一直在该校任教，从事药物化学以及抗病毒药物的研究。他们一系列的工作为现在广泛应用的一系列口服抗病毒药物（初期主要是抗艾滋病药物）奠定了基石，他们也是十几种FDA批准的抗病毒药物的主要发明者，其中就有乙肝抗病毒药物拉米夫定（lamivudine，中文商品名“贺普丁”），以及HIV紧急阻断药物舒发泰（Truvada）的主要成分之一恩曲他滨（Emtricitabine） 。

正是这些药物的广泛应用，将HIV感染引起的艾滋病由致死性疾病变成了可以控制的慢性传染病，让人们不再谈“艾”色变。另外，由Schinazi和Liotta作为主要创始人而成立的法莫赛特公司（Pharmasset Inc.），开发出了能够将HCV引起的丙型肝炎功能性治愈的索非布韦（sofosbuvir） [7]，创造出了现代药物发现史上的一段传奇。2011年，吉利德科学（Gilead Sciences）以110亿美元的价格收购了法莫赛特。除此之外， Schinazi 与 Liotta或合作、或独立创建了Triangle Pharmaceuticals, Idenix, RFS Pharma 等公司，其中Triangle 也于2003年被吉利德科学以约5亿美元收购， Idenix 则于2014年被默沙东（Merck）以40亿美元收购。当然，这些药物的成功及商业并购也为这两位教授以及埃默里大学带来了巨大的声誉与财富[8]。

上述这些抗病毒药物都有一个共同点：它们都是核苷类似物，它们的作用靶点都是病毒合成必须的、以RNA为模版的、 病毒基因组编码的RNA或者DNA聚合酶。其作用原理是：与内源性的核糖核苷酸或者脱氧核糖核苷酸竞争，抑制或者破坏病毒的复制，达到消灭病毒、治疗疾病的目的。

深厚的底蕴与研究经验以及商业转化上的成功，一方面让这两位教授与其他同事在埃默里大学的实验室积累了大量的、与核苷类似物相关的化合物库以及筛选手段和工具；另一方面，也促使埃默里大学成立了两个下属新药研发部门——埃默里药物开发研究所（Emory Institute of Drug Development, EIDD） 与埃默里药物创新企业（Drug Innovation Venture at Emory, DRIVE）。这两个机构的现任领导除了Dennis Liotta 教授，还有另外一位与埃默里大学颇有渊源的George Painter 博士 , Painter 博士也是一位药物化学家，他的本科与博士学位都是在埃默里大学获得，也是一位成果斐然，广受尊重的学者型领导者[9, 10]。






因缘际会





委内瑞拉马脑炎病毒（Venezuelan equine encephalitis virus, VEER）是曾经在南美委内瑞拉、哥伦比亚等国家暴发的一种主要由蚊子传播的RNA病毒，可以感染马类与其它哺乳动物（包括人类）。在上世纪冷战时期，它甚至被当作是一种由空气传播的候选生物武器[11]。

人类感染VEER后，虽然大部分为无症状感染且可以自愈，但是一旦病毒侵入大脑与神经系统，往往是致命的。因此，需要开发一种针对VEER的强效抗病毒药物，可以口服，并且易于通过血脑屏障。由于RNA病毒需要RNA依赖性的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRp）进行繁殖与复制，而哺乳动物没有这种酶，所以这种酶自然而然就成为筛选抗RNA病毒药物的靶点——因为它比较容易达到药物开发中的选择性，从而避开影响体内正常蛋白带来的副作用。历史上，人们也筛选出了许多成功的RdRp抑制剂，包括上面提到的抗丙肝病毒的索非布韦，而这些药物都是核苷类似物或者其前体药物。

鉴于VEER的潜在威胁性，Painter博士在2013年成立了一个课题组，致力于寻找抗VEER的抗病毒口服药。通过筛选积累的核苷类化合物库，他们很快就发现一种名为“N4-hydroxycytidine ”的核苷类化合物，编号EIDD-1931。虽然EIDD-1931显示出良好的体外体内抗RNA病毒活性，但是在灵长类动物中口服吸收不佳，主要是在肠细胞内可以被迅速代谢。为了改善这一点，EIDD-1931的前药形式被设计出来，这就是EIDD-2801，也就是Molnupiravir ，中文名“莫那匹韦”（图1）。进入血液循环后，莫那匹韦首先被代谢为其活性形式EIDD-1931，后者在细胞内被激酶进一步转化为三磷酸的形式，从而发挥作用[12]。


全球首款抗新冠病毒口服药莫那匹韦，是天使，还是魔鬼？

图1. 莫那匹韦（EIDD-2801）在体内迅速转化为EIDD-1931，然后在细胞内转化为最终抗病毒的三磷酸的形式[12]。


由于自然界的RdRP具有同源性，因此莫那匹韦最初是被作为一种广谱的抗RNA病毒药物来开发的。自2013年以来，人们相继证明了它对流感病毒（influenza）、冠状病毒（Coronavirus）、呼吸道合胞病毒（RSV）及埃博拉（Ebola） 病毒的优良抗病毒活性[12]。

也许是出于商业与应用的考虑，埃默里大学下属的两家新药研发部门EIDD和DRIVE逐渐将莫那匹韦作为一种抗流感病毒的候选药物来开发。2020年1月初， J.P.摩根健康产业投资者大会在美国加州旧金山召开，彼时COVID19尚未在全球流行开来，Painter博士是带着莫那匹韦抗流感的计划书参会的。

会议中，Painter遇到了Ridgeback Biotherapeutics 公司的CEO，Wendy Holman女士。Ridgeback的宗旨与目标是开发药物来治疗目前缺乏有效治疗手段的严重疾病，其最为人们熟知的壮举就是开发了治疗埃博拉病毒感染的药物Ebanga。因此，当Wendy从Painter处了解到莫那匹韦的广谱抗病毒活性时，两人一拍即合，约定会后继续商谈。

J.P.摩根大会结束后不久，COVID19危机逐渐显现，Wendy 与Painter博士立即意识到了莫那匹韦的重要性与面临的机会，开始全力以赴，转向将莫那匹韦开发为治疗Covid-19的口服药物。






初战告捷





前文讲到，莫那匹韦的作用靶点是RNA依赖性的RNA聚合酶（RdRP），因为新冠病毒（SARS-CoV2）也是RNA 病毒，其复制与繁殖也是依赖于RdRp，而自然界中的RdRp有同源性与相似性。因此，不出意外，莫那匹韦很快就被证明对新冠病毒有优良的体外与体内抗病毒活性[13-15]。与瑞德西韦等核苷类似物相似，莫那匹韦在体内的代谢活性物质EIDD-1931也是以假乱真，假冒核苷酸被RdRp接入到被合成的病毒RNA长链中。（关于瑞德西韦的作用机制，详见《吉利德传奇：“人民的希望”如何面对历史的考验》）

但是，与瑞德西韦假冒腺苷酸（ATP）不同，莫那匹韦假冒的是胞苷酸 （CTP）被掺入到病毒RNA基因组中（图2）。更为重要的不同点是，瑞德西韦接下来可以与RdRp结合，“卡住”装配线，导致RNA长链合成立即终止。而莫那匹韦则可以让合成与复制继续下去，但是在下一轮的RNA合成与复制中它比较马虎，不负责任，不但与应该配对的GTP配对，也能与不该般配的ATP配对，这样首轮复制在病毒基因组会产生G到A突变。另外由于C到G，G到M，M到A，A到U的转换，经过两轮复制后在病毒基因组也会产生C到U的突变（图2）。这样，在病毒的复制过程中，就会在病毒RNA基因组内产生大量的突变，导致其“瘫痪”，产生不了有功能的蛋白质，复制功能丧失，从而达到抗病毒的目的。


全球首款抗新冠病毒口服药莫那匹韦，是天使，还是魔鬼？

图2. Molnupiravir的可以引起病毒基因组突变的抗病毒机理[16]


作为一个已经被广泛研究的前体药物，莫那匹韦的作用原理、生物利用度以及体内代谢已经在之前的抗流感与马脑炎病毒等适应症上得到阐明，因此，其临床前药理学毒理学数据在COVID19暴发之前已经相对完善。

为了获取足够的研究经费，埃默里大学下属的DRIVE/EIDD两家机构在2020年初向美国生物医学高级研究与发展局（BARDA）等联邦政府机构提请对莫那匹韦进一步研发的资助。同时，由于疫情蔓延，全世界也迫切需要能对抗新冠病毒的治疗药物与疫苗，因此各联邦政府机构广开言路，邀请科研机构与生物制药公司提交抗病毒方案与申请书。但是，BARDA当时的负责人Rick Bright对莫那匹韦的安全性有所保留（下文会讲到），因此并未立即资助，而是要求DRIVE/EIDD提供进一步的毒理资料，特别是关于其致畸性的资料（后来，Bright 博士自认因此被特朗普政府解除在BARDA的领导职位，并提交了申诉信，包括《科学》杂志在内的各大媒体也曾广泛报道[17]) 。

不过，FDA很快也注意到了莫那匹韦，在2020年2月时要求EIDD/DRIVE提供所有关于该药抗新冠病毒的资料。经过与FDA的沟通与讨论，DRIVE/EIDD在3月份决定递交已经备好的抗流感的新药临床试验申请（IND），目的是为了尽快开展临床试验，以考察莫那匹韦在人体的药代动力学、安全性与耐受性。同时，EIDD/DIRVE决定与Ridgeback公司合作进行临床开发。

2020年4月份正是COVID19在美国第一波疫情呈燎原之势的时候，那时人类对付这个疾病的武器实在是乏善可陈，寄予厚望的瑞德西韦在中国的临床试验也是折戟沉沙，没有达成预期的疗效。另一边，吉利德公司与NIH合作在美国的临床试验正在紧锣密鼓地进行（4月底，Gilead宣布了Remdesivir的初步阳性结果，在5月1日就得到了美国FDA的紧急授权）。与此同时，Ridgeback与EIDD/DRIVE也在光速启动莫那匹韦的Ⅰ期临床试验，4月中旬开始，9周后的6月份即完成，初步测试了莫那匹韦在人体中的安全性、耐受性与药代动力学参数[18]。5月26日, 在新冠疫情之战中寸功未立的美国老牌制药公司默沙东与RIDGEBACK签署合作协议，共同开发莫那匹韦[19]。

默沙东的入局，不仅带来了资金，也带来了各种资源，包括遍布各地的临床试验点与经验丰富、训练有素的临床研发人员。证明莫那匹韦临床疗效的Ⅱ期临床试验很快启动。到今年三月，默沙东与RIDGEBACK共同宣布了积极结果，证明莫那匹韦可以显著降低感染者的病毒载量[20]。在接下来的Ⅲ期临床试验中期分析中，虽然默沙东认为在住院病人中成功的希望较低，决定停止开发，但试验在发病早期的非住院病人中继续进行[21]。随着入组病人的增加，在今年九月的另外一次由独立委员会进行的中期分析中，发现莫那匹韦可以显著降低轻至中度COVID19病人群体的住院风险与死亡率（与安慰剂对照组相比）。至此，默沙东与RIDGEBACK决定提前终止临床试验，向FDA递交了紧急情况下新药申请（EUA）。

莫那匹韦可以口服，小分子化合物也容易大规模生产，加上疗效显著，因此它满足了一种理想的抗新冠药物的必要条件。在发病早期服用莫那匹韦，就像服用感冒药退烧药一样，在家里就可以控制住新冠病情，显著降低重症与死亡风险。因此，在默沙东与RIDGEBACK公布莫那匹韦临床有效的当天（10月1日），市场反响强烈，道琼斯工业指数大涨近800点，而各大疫苗股与Covid19抗体股则全线下跌（其中莫德纳公司的股票MRNA下跌近20%，市值损失近300亿美元）。

但是，评价一款药物，除了有效性，更重要的是安全性。






安全隐患





莫那匹韦是有安全隐患的，这个隐患是与生俱来的, 与其作用机理密切相关的。

如上所述，莫那匹韦的作用机理是“以假乱真”，掺“沙子”，在RNA病毒基因组内引入致死性突变从而阻断病毒复制与繁殖。那么问题来了，这个沙子是否会掺入细胞的DNA，或者是基因组DNA，从而在人体细胞引入突变，甚至是有害性突变（导致致畸或者癌变）？

测试一个药物或者化学品是否引起突变，人们普遍采用的一个方法是Ames试验。这个试验是对所有的研究药物进行普遍筛选，找出药物致突变性的一种方法，也是受到FDA认可的。其基本原理是：采用一种突变的细菌株，它不能在组氨酸（histidine）缺乏的培养基上生长；如果受试品可以引起突变，就有可能令该菌株能够绕过组氨酸的代谢途径，在缺乏组氨酸的培养基上生长。莫那匹韦的活性代谢物N4-hydroxycytidine在Ames试验中测试结果是阳性的，显示出其可以引起细菌DNA基因组突变。不过，Ames试验毕竟是体外在细菌上的试验，存在假阳性与假阴性的可能，不能完全代表哺乳动物细胞或者是多细胞生物体内的问题。

因此，默沙东采用了两个不同的动物模型测试了莫那匹韦在体内的致突变活性[22]。

第一种叫做“Pig-a 突变测试”，检测药物对pig-a基因的影响。有一种叫做“GPI anchor”的多肽，可以将许多细胞表面的蛋白抓在细胞膜上。比如在红细胞上，可以将一种细胞表面分子CD59连接在细胞表面。而Pig-a基因对生成这种多肽至关重要。如果Pig-a基因有破坏性突变，会产生“GPI anchor”合成缺陷，CD59就会脱落。这样就可以用一种流式细胞仪来连续监视受试动物红细胞表面CD59的表达，如果CD59表达出现异常下降，就意味着受测药物可能会影响Pig-a基因突变。

第二种方法称为“Big Blue”，利用转基因小鼠或者大鼠来进行检测。这些转基因动物携带有LacZ基因，在转入细菌后，其编码蛋白可以抑制beta-galactosidase的生成，在细菌培养基上就不可以催化X-Gal生成蓝色的代谢物。如果受试物导致LacZ基因突变，就会生成beta-galactosidase，从而在细菌培养基上催化X-Gal生成蓝色的代谢物，显示出蓝色的细菌克隆或者斑块。

Merck的测试结论是：莫那匹韦在这两个模型中没有显示出致突变的活性。

但是，美国北卡罗莱纳大学的一个研究小组在今年早些时候发表了一篇论文，揭示出莫那匹韦的体内活性代谢物NHC在哺乳动物细胞显示出了较强的致突变活性[23]。作者采用的是一种叫做HPRT的测试方法。在正常的中国仓鼠细胞卵巢细胞（CHOK1） 中，表达具有正常功能的HPRT蛋白，可以代谢6-TG为细胞毒性物质，从而杀死细胞。但是，如果受试物引起HPRT突变，导致这种蛋白失去功能，细胞就会在6-TG存在的情况下存活。这样，细胞存活数量的多少就是受试物引起突变的活性指示。

这篇文章的结论是，NHC可以在低于3μM（微摩尔）的浓度下，剂量依赖性地诱导HPRT基因突变。原理上的可能性就是，这个NHC可以在细胞内转化为脱氧形式的NHC （deoxy-NHC），这样会成为DNA 合成的底物，而被掺入基因组DNA中，虽然人类基因组DNA合成有纠错能力，但是这种潜在的致突变活性不可忽视，因为它确实引起了HPRT基因的突变。而且早些时候的研究显示其有致畸作用，而这也是上文所提到的BARDA的负责人Rick Bright所担心的。

现在，莫那匹韦在FDA待批，相信FDA专家委员会将会综合考虑，权衡利弊后作出推荐。默沙东在提请新药申请的时候也谨慎地将适用人群限制在高风险人群中，例如年龄在65岁以上，或患有感染Covid 19后预后不好的某种疾病，如肺部疾病或者糖尿病等。考虑到用药时间限制在短短的5天，莫那匹韦的副作用的风险可能相对较小。但是仍然不可轻视，特别是对于复制活跃的组织细胞如肠细胞或者骨髓细胞，不能因为在有些测试中（如上述的Pig-a与Big_Blue）中阴性就认为其是安全的，因为这些测试都有其局限性，特别是灵敏性与代表性的问题。

另外，本月初（11月5日），辉瑞公司（Pfizer） 宣布其口服新冠蛋白酶抑制剂在临床试验中取得积极结果，也会向 FDA报批紧急状况下使用的新药申请。现在，人类对付新冠的弹药库中又多了两款待选新式装备。从最初的瑞德西韦，到单克隆抗体，再到有效新冠疫苗的出现，到如今的抗新冠病毒口服药物的问世，人们在科学抗疫的道路上节节胜利。可谓“两岸猿声啼不住，轻舟已过万重山”。但是，“试玉要烧三日满” “成书还待十年闲”，到底这些新式武器在实战中的效果如何 （特别是在杀灭敌人的时候是否会误伤自身），是天使还是有魔鬼的一面，我们仍然要保持冷静，谨慎对待。


（以上为作者个人观点）


参考文献：
[1] https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-announce-submission-of-emergency-use-authorization-application-to-the-u-s-fda-for-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-medicine-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-c/ 
[2] https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/
[3] Ref. Center for system science and engineering, John Hopkins University
[4] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19 
[5] https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/us-fda-gives-emergency-use-approval-gsk-vir-covid-19-antibody-drug-2021-05-26/ ; Regeneron and Gsk/Vir news release
[6] https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/covid-19-vaccines
[7] https://en.wikipedia.org/wiki/Sofosbuvir#Mechanism_of_action
[8] https://www.reuters.com/article/us-pharmasset-founder/corrected-gilead-could-have-had-pharmasset-cheap-idUKTRE7AM29U20111123
[9] http://driveinnovations.org/about/team/founders/?doing_wp_cron=1634241454.3483688831329345703125
[10] http://eidd.emory.edu//people/index.html
[11] Reichert et al, Alphavirus antiviral drug development: scientific gap analysis and prospective research areas. Biosecur Bioterro 2009, 7:413-427
[12] Painter WP et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 65 (5): e02428-20
[13] Wahl et al SARS-Cov2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801. Nature 2021, 591: 451-457;
[14] CoX RM et al, Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV2 transmission in ferrets. Nature Microbiol 2021, 6: 11-18;
[15] Sheehan TP et al, An orally bioavailable broad-spectrum Antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple corona viruses in mice. Sci Transl Med 2020, 12: eabb5883
[16] https://www.jbc.org/article/S0021-9258(21)00667-0/fulltext
[17] https://www.science.org/content/article/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug
[18] Painter WP et al, Human safety, tolerability, and pharmacokinetics of molnupiravir, a novel broad-spectrum oral antiviral agent with activity against SARS-CoV-2, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2021, 65(5): e02428
[19] https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-bio-collaborate-to-advance-development-of-novel-antiviral-candidate-eidd-2801/
[20] https://www.businesswire.com/news/home/20210305005610/en/
[21] https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-biotherapeutics-provide-update-on-progress-of-clinical-development-program-for-molnupiravir-an-investigational-oral-therapeutic-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-covid-19/
[22] https://academic.oup.com/jid/article/224/8/1442/6319402
[23] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8136050/

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