CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，新药研发迎来哪些挑战？

药物上市的根本目的是为了解决患者的需求，而“以患者需求为核心，以临床价值为导向”已经成为药物研发界的普遍共识。这一共识源自今年7月2日，CDE发布的“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知”（以下简称“征求通知”），一些分散的、低效的、重复低水平的创新将因此逐渐退出历史舞台。

拒绝me-worse，酝酿创新巨变

CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，新药研发迎来哪些挑战？

“征求意见”的发布曾激起国内市场极大反响，以A股市场为例，当时跌幅在10%以上的多达12只，跌幅超5%的有59只，多只CRO/CMO/CDMO个股纷纷出现大跌。在众医药股集体杀跌的背后，正是源自征求通知酝酿的巨变，它在一定程度上“挤掉”了创新药的估值泡沫。Me-too类企业并非不可取，它们的出现，有助于降低医保支付压力和患者用药负担，但如果所有企业都扎堆在同一领域，临床资源浪费、资金浪费的问题也会随之而来，我国的制药行业就会逐渐失去竞争力，形成“内卷”式“内战”。

仔细回想，早在2015年，国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》就提出了“鼓励以临床价值为导向的药物创新”。多年来，国家药监局通过消除审批积压、改革注册分类、建立沟通交流机制、默示许可制度、药品加快上市通道等，快速提升了创新药物的批准数量。

CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，新药研发迎来哪些挑战？

上周五（11月19日），CDE六连发重要文件。其中，最受业内关注的就是《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（以下简称“指导原则”），从内容上来看，它是对“征求意见”中的内容进一步进行了明确，同时也对CDE在11月10日发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》（以下简称“报告”）揭示的一些主要问题，如：爆发式的创新药临床试验深陷同质化内卷、拖沓的临床试验效率、儿童药临床试验占比低、临床试验地域分布不均衡等，进行了一系列回应。

CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，新药研发迎来哪些挑战？

呼应“报告”问题，让肿瘤药研发质效并举

CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，新药研发迎来哪些挑战？

（1）“指导原则”回应“报告”中所呈现的“扎堆抗肿瘤，阿帕替尼、PD-1单抗夺冠”问题，提出更关注安全性、有效性和依从性的要求：

“新药研发应以为患者提供更优（更有效、更安全或更便利等）的治疗选择作为更高目标“

“’对照药’是体现新药临床价值的基础“

“应该关注阳性对照药是否反映和代表了临床实践中目标患者的最佳治疗选择”

“开发长效制剂，减少给药频次，可有助于减少患者治疗负担，提高治疗依从性。”

“改良型新药的研发，可以参考《化学药品改良型新药临床试验知道技术原则》。”

“鼓励在研发初期即考虑应用、设计和开发PRO工具，通过PRO了解患者需求，并为后续研发过程中充分、合理和科学地应用PRO工具打下基础。”

“指导原则”强调了抗肿瘤药物临床研发中受试者的权益，比如首次进行人体试验（firstin human, FIH），受试者的安全性始终是首要关注的事项和重要的评价内容，并通过引入新的治疗终点“患者报告结局”（patient reported outcome，PRO），来捕捉传统评价指标总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）等无法全面反映的患者治疗体验和临床获益，以及抗肿瘤治疗对肿瘤患者生活质量的影响。

（2）“指导原则”回应“报告”中揭示的“针对老人和儿童的临床试验少”问题，给陷入研发困境中的企业提供一些新的创新思路——改良型新药研发也是创新药的重要组成部分，在当前的抗肿瘤药物领域，研发的关注点都高度扎堆于靶点，而忽视了改良给药途径和药品剂型，以及对罕见病适应症的探索。

“鼓励研发单位开发针对儿童的剂型，尤其是低龄儿童，需考虑其吞咽能力及口味等”

“考虑到老年人肝肾功能的退化，建议研发单位在对其所开发的药物在肝功能/肾功能对PK的影响有所掌握的前提下，进行老年人群用药的临床开发，确保老年人群的安全性。”

“原则上，单臂试验适用于治疗严重危及生命且缺乏有效标准治疗手段的难治疾病或罕见疾病，并在早期探索性研究中初步显示突出疗效的单药治疗。”

“改良给药途径是重要改良方式之一。比如，开发皮下制剂、口服制剂，将改善患者治疗的便利性；”

“改良型新药的研发，可以参考《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》[5]。需要注意的是，无论采用何种改良方式，都应该确保患者的用药安全，并且尽可能顺应患者一般的治疗习惯，切实符合患者的便利性。在对给药频次进行改良时，建议选择符合患者用药记忆规律和习惯的给药频次，特别是患者可以在家中自行进行治疗时（如口服，皮下注射），更需予以关注。”

除了适应症和靶点的创新，CDE也鼓励在改善治疗体验和便利性等角度上寻求创新。

（3）“指导原则”回应“报告”中揭示的“招募临床试验患者难“、”临床试验进度拖沓“和“临床试验地域分布不均衡”的问题，提出要精准定位目标人群，使入组患者最大可能地从试验药物中获益，同时最大限度地提高药物上市后，治疗人群的精准性：

“富集策略，即通过筛选，在最有可能获益的受试者中开展临床试验。“

“用富集策略，精准人群定位的同时，应兼顾其他未能被‘富集’人群的治疗需求，在富集人群中的临床试验成功后，应基于科学开展临床试验，合理地扩大治疗人群范围。“

“在药物开发过程中，还需要关注试验人群是否可以代表相应瘤种高发人群的治疗需求。“

指导原则还以急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）在儿童或青少年中发病率更高为例，要求在开发ALL为目标适应症产品时要关注对高发群体的研究。

CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，新药研发迎来哪些挑战？

从“Fast-follow“到“Smart-follow”，直面何为创新

我国的创新药研发主要分为四步走。第一步从“仿制”转型为“创新”，从研制Me-too类开始；接着是围绕原NCE结构基础上进行二次创新的Me-better类；然后是做“Me-better”类里最强的那个，也就是Best-in-class类；下一步就是“First-in-class”（FIC）药物。四个月前，当CDE“征求通知”出台时，就已揭示了我国抗肿瘤药物研发要从Me-better向FIC过渡。

CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，新药研发迎来哪些挑战？

制药企业价值曲线图片来自：中国医药工业信息中心

目前，我国的创新药研发水准主要处于以仿制为主到仿创结合的层次，由于缺乏自主创新药IP的来源，于是就用引进，慢慢在国内形成这样一个模式：靠License in，做Fast-follow，追随也有微创新。百济神州的短期目标也是“先做一些成药可能性高、周期短的项目，解决生存问题”，长期再做完全创新的药物。

从市场端来看，Me-too类上市后销售风险较大，市场价值相对较低。这源于现有药品支付环境对Me-too类的态度，且Me-too类需要在FIC类上市与仿制药上市间的窗口期寻求生存，在上市时间上就面临着严重冲击，尽管Me-too类也有如辉瑞的立普妥、贝达药业的埃克替尼等获得巨大成功的案例。从长远来看，由Me-too/Me-better向BIC过渡，最终开发FIC，是我国从医药大国转变为医药强国的重要途径。“指导原则”的发布，意味着我们是时候从fast-follow变为smart-follow了，毕竟恒瑞，豪森也是从仿制药起家，逐渐过渡到fast-follow，然后完全直面创新。从“仿制药”到“已有靶点的创新药”，再到“全新靶点的创新药”循序渐进，通过从仿制到创制的过程，既锻炼新药研发的队伍，也促使企业完成pipeline的布局。

CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，新药研发迎来哪些挑战？

总结

不仅仅是“指导原则”的发布，随着近年来国内创新药市场的竞争逐步加剧，海外MNCs的重磅品种加速进入国内、国产优质创新药的不断推出，这些都成为了挤压“泡沫”研发的作用力。在过去的四个月时间里，国内的创新药企业经历了很多的思考——“真创新”并非一蹴而就，它需要成长的过程，我们先学会“license in”/“license out”，承认自己在研发环节中的薄弱之处，从“Fast-follow”变为“Smart-follow”，既对研发能力、研发速度及确定性有一定要求，同时对上市后的市场情况、细分赛道竞争情况，差异化情况也有相应要求。

随着医保谈判和带量采购的不断推进，具备差异化的创新药企才具有更大的议价空间和自主定价权，从而更快地实现“现金流回拢”和进入“从研发走向上市的良性循环”，而真正具备创新精神的头部企业会在大浪淘沙之后始见金。