【First-in-class药设系列】2021年获FDA批准新药特点分析

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2021年，美国 FDA 药物评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）共批准了50种新药，其中新分子实体（New molecular entities, NME）36种，生物制剂许可申请（Biologics license applications, BLA）14种，总数基本与近5年的平均水平持平（51种）。

【First-in-class药设系列】2021年获FDA批准新药特点分析

从药物的创新性来看，2021年共有21款新药属于First-in-class药物，占到获批总数的42%（下表中蓝色标记为First-in-class药物），其中包括Lumakras（攻克了KRAS不可成药的难题，特异性靶向KRAS-G12C突变体的共价抑制剂，可将KRAS锁死在失活状态），Cabenuva（首款HIV长效注射疗法，每月只需进行一次治疗，一年给药仅12天），Aduhelm（首个治疗阿尔茨海默症病因的药物，它能够选择性地与患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，借助免疫系统清楚沉积蛋白），Welireg（诺奖靶点的首个抗癌药物，可以选择性地阻断HIF-2α和HIF-1β相互作用，减少HIF-2α靶基因的转录和表达），Rybrevant（首款获批靶向不同肿瘤抗原的双抗药物，目前已被NMPA纳入突破性治疗品种，在中国开展多项临床试验），Zynlonta（首款靶向CD19的ADC，之前上市ADC药物的靶点包括CD33，CD30，CD22，CD79β，HER2，Nectin-4，Trop-2，BCMA），Pepaxto（首款抗癌肽-药物偶联物，借助多肽的亲脂性易于被肿瘤细胞摄取，多肽在细胞内被肽酶水解后，释放出亲水性的烷化剂），Leqvio（全球首款且唯一一款降低低密度脂蛋白的siRNA药物，该药在初始注射及第三个月注射治疗后，每年仅需两次治疗即可取得长效控制）。

表1：2021年FDA新批准药物
序号	商品名	活性成分	厂商	机制	适应症
1	Verquvo	Vericiguat	默沙东/拜耳	sGC激动剂	慢性心力衰竭
2	Cabenuva Kit	Cabotegravir; rilpivirine	ViiV	HIV-1整合酶链转移抑制剂和HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂	艾滋病
3	Lupkynis	Voclosporin	Aurinia	钙调神经磷酸酶抑制剂	狼疮性肾炎
4	Tepmetko	Tepotinib	默克	MET抑制剂	非小细胞肺癌
5	Ukoniq	Umbralisib	TG Therapeutics	PI3Kδ和CK1ε抑制剂	边缘区淋巴瘤
6	Evkeeza	Evinacumab	再生元	靶向ANGPTL3的单抗	高胆固醇血症
7	Cosela	Trilaciclib	G1 Therapeutics	CDK4和CDK6抑制剂	化疗引起的骨髓抑制
8	Amondys 45	Casimersen	Sarepta	基于外显子45跳跃的反义寡核苷酸	杜氏营养肌不良
9	Nulibry	Fosdenopterin	BridgeBio	替代cPMP	A型钼辅因子缺乏症
10	Pepaxto	Melphalan flufenamide	Oncopeptides	烷化剂与靶向氨肽酶的肽偶联	多发性骨髓瘤
11	Azstarys	Dexmethylphenidate; serdexmethylphenidate	KemPharm/Corium	CNS兴奋剂	注意力缺陷多动障碍
12	Fotivda	Tivozanib	Aveo	VEGFR抑制剂	肾细胞癌
13	Ponvory	Ponesimod	强生	S1P受体调节剂	复发性多发性硬化
14	Zegalogue	Dasiglucagon	Zealand Pharma	胰高血糖素受体激动剂	低血糖症
15	Qelbree	Viloxazine	Supernus	去甲肾上腺素再摄取抑制剂	注意力缺陷多动障碍
16	Nextstellis	Drospirenone; estetrol	Mayne Pharma	螺内酯和雌激素类似物	避孕
17	Jemperli	Dostarlimab	葛兰素史克	PD1单抗	子宫内膜癌
18	Zynlonta	Loncastuximab tesirine	ADC Therapeutics	CD19靶向性抗体偶联药物	恶性淋巴瘤
19	Empaveli	Pegcetacoplan	Apellis	C3抑制剂	阵发性睡眠性血红蛋白尿症
20	Rybrevant	Amivantamab	强生	EGFR和METR双抗	非小细胞肺癌
21	Pylarify	Piflufolastat F-18	Lantheus Holdings	PSMA显影剂	识别和定位前列腺癌的疑似转移或复发
22	Truseltiq	Infigratinib	BridgeBio	FGFR2抑制剂	胆管癌
23	Lumakras	Sotorasib	安进	KRAS-G12C突变抑制剂	非小细胞肺癌
24	Lybalvi	Olanzapine; samidorphan	Alkermes	非典型抗精神病药和阿片拮抗剂	精神分裂症
25	Brexafemme	Ibrexafungerp	Scynexis	广谱三萜类抗真菌剂	阴道酵母菌感染
26	Aduhelm	Aducanumab	渤健/卫材	β淀粉样蛋白单抗	阿尔茨海默症
27	Rylaze	Asparaginase erwinia chrysanthemi	Jazz	菊欧文氏菌（重组）天冬酰胺酶	急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤
28	Kerendia	Finerenone	拜耳	盐皮质激素受体拮抗剂	治疗糖尿病慢性肾病
29	Fexinidazole	Fexinidazole	赛诺菲	DNA合成抑制剂	治疗昏睡病
30	Rezurock	Belumosudil	Kadmon	ROCK2抑制剂	慢性移植物抗宿主病
31	Bylvay	Odevixibat	Albireo	IBAT抑制剂	进行性家族性肝内胆汁淤积症
32	Saphnelo	Anifrolumab	阿斯利康	IFNAR单抗	系统性红斑狼疮
33	Nexviazyme	Avalglucosidase alfa	赛诺菲	酶替代疗法	庞贝病
34	Welireg	Belzutifan	默沙东	HIF-2α抑制剂	希佩尔·林道综合征（VHL综合征）
35	Korsuva	Difelikefalin	Cara Therapeutics	外周κ阿片受体抑制剂	慢性肾病相关的瘙痒
36	Skytrofa	Lonapegsomatropin	Ascendis Pharma	PEG化的人源生长激素	儿童生长激素缺乏症
37	Exkivity	Mobocertinib	武田	EGFR抑制剂	EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌
38	Tivdak	Tisotumab vedotin	Seagen/Genmab	组织因子靶向性抗体偶联药物	在化疗中或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌
39	Qulipta	Atogepant	艾伯维	CGRP受体拮抗剂	预防偏头痛
40	Livmarli	Maralixibat	Mirum	IBAT抑制剂	与Alagille综合征相关的胆汁淤积性瘙痒症
41	Tavneos	Avacopan	ChemoCentryx	C5aR抑制剂	联合标准疗法治疗ANCA相关性血管炎
42	Scemblix	Asciminib	诺华	ABL/BCR–ABL1抑制剂	慢性粒细胞白血病
43	Besremi	Ropeginterferon alfa-2b	台湾药华医药	聚乙二醇干扰素α-2b	成人真性红细胞增多
44	Voxzogo	Vosoritide	Biomarin	CNP类似物	儿童软骨发育不全症
45	Livtencity	Maribavir	武田	CMV pUL97抑制剂	移植后巨细胞病毒（CMV）感染
46	Cytalux	Pafolacianine	On Target Labs	在术中标记卵巢癌的靶向荧光显像剂	帮助识别卵巢癌病变
47	Vyvgart	Efgartigimod alfa	Argenx	新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂	全身型重症肌无力
48	Tezspire	Tezepelumab	阿斯利康/安进	靶向TSLP的单抗	严重哮喘
49	Leqvio	Inclisiran	诺华	靶向PCSK9的siRNA	成人高胆固醇血症及混合性血脂异常
50	Adbry	Tralokinumab	LEO Pharma	靶向IL-13的单抗	特应性皮炎

从获批的适应症来看，癌症药物仍然占据主导地位，占到新批准药物的30%（15项），而癌症药物批准的5年平均值为28%。神经科药物连续第三年获得第二多的批准，2021年占到新批准的10%（5项）。传染病和心血管疾病药物并列第三，各占到8%（4项）。

（1）癌症领域，2021年最引人瞩目的进展大概是KRAS-G12C抑制剂的获批，遗憾的是JCI杂志刚刚报道了肿瘤对这款药物耐药性的出现。另一个广受关注的靶点是HIF-2α，这个诺奖级靶点的首个抑制剂也于2021年获批。抗体药物依旧集中于PD1/PDL1、EGFR、CD19等炙手可热的靶点，当然还有BCMA，也是细胞疗法的主要靶点。

（2）阿尔兹海默症，渤健和卫材的β淀粉样蛋白抗体Aducanumab是今年FDA最具争议性的批准。渤健在2019年初对两项Ⅲ期试验的分析中没有发现活性证据，因而停止了开发。但该公司重新分析数据后，发现了一丝效果，又提交了批准。2020年11月一个独立的FDA咨询小组以10票对0票反对了这项批准，然而FDA利用加速审批途径，根据其降低淀粉样蛋白水平的能力（一个未经证实的替代终点）为aducanumab开了绿灯。不过欧盟和日本对这款药物仍持谨慎态度。

（3）从获批的药物类型来看，2021年生物药的品种更为丰富，包括2款酶学疗法、1款双抗、1款限制性肽（constrained peptide）。此外，2021年4月22日获批的PD-1抗体Jemperli是FDA批准的第100款抗体药（“小分子”包括所有长度不超过40个氨基酸的肽；小分子和寡核苷酸作为NMEs被批准，蛋白类药物作为BLAs被批准）。

【First-in-class药设系列】2021年获FDA批准新药特点分析

（4）抗体类药物厚积薄发，处于飞速发展时期。抗体药物的概念自1975年被提出来之后，直到1986年FDA才批准了第1个单抗药物。而在之后的20多年间，抗体类药物进入技术积累期，获批寥寥无几。2014年之后，抗体药物的研究开始大规模兑现。FDA从第1个抗体药物到第50个用了29年，而从第50个到第100个仅用了6年。不过目前抗体类药物面临着适应症和靶标严重同质化的问题，癌症占到获批的41%，前10靶标占到获批的42%。

（5）从获批药物的销售潜力来看，2021年这批新药的市场前景并不乐观。据Clarivate Analytics的分析师评估，2027年销售额可超过20亿美元的新药仅有两款，其中辉瑞的Prevnar20是疫苗产品，药物中仅有渤健的Aducanumab具有相应的潜力。但鉴于这款阿尔茨海默症药物在上市中引发的巨大争议，41亿美元的销售预期仍有待考量。

（6）2021年CBER（生物制品评价与研究中心）共批准了7款新产品，包括2款CAR-T细胞疗法，2款肺炎结合疫苗，1款新冠mRNA疫苗。辉瑞新冠疫苗2021年的全球销售额被预测为350亿美元，可能打破2019年阿达木单抗210亿美元的商业记录。

表2：2021年CBER的批准
药品名称	厂商	机制	适应症
Breyanzi	百时美施贵宝/朱诺医疗	靶向CD19的CAR-T细胞疗法	治疗弥漫大B细胞淋巴瘤
Abecma	百时美施贵宝/新基	靶向BCMA的CAR-T细胞疗法	治疗多发性骨髓瘤
Prevnar 20	辉瑞	肺炎球菌20价结合疫苗	预防肺炎链球菌感染
Vaxneuvance	默沙东	肺炎球菌15价结合疫苗	预防肺炎链球菌感染
TicoVac	辉瑞	蜱传脑炎疫苗	预防蜱传脑炎
Comirnaty	辉瑞/BioNTech	新冠mRNA疫苗	预防新冠病毒
Rethymic	Enzyvant	重构胸腺组织	治疗先天性无胸腺

表3：2021年的紧急使用授权
疗法	厂商	机制	适应症
JNJ-78436735	强生	病毒载体疫苗	预防新冠
Bamlanivimab plus etesevimab	礼来	S蛋白中和抗体	治疗轻中度新冠
Sotrovimab	葛兰素史克	S蛋白中和抗体	治疗轻中度新冠
Tixagevimab plus cilgavimab	阿斯利康	S蛋白中和抗体	新冠暴露前预防
Nirmatrelvir plus ritonavir	辉瑞	MPRO抑制剂和细胞色素p450抑制剂	治疗轻中度新冠
Molnupiravir	默沙东	核苷类似物	治疗轻中度新冠

（7）2022年值得关注的新药包括2款治疗阿尔兹海默症的单抗，然而新的AD药物是否能够成功取决于FDA是否继续以加速审批进行支持。此外，百时美施贵宝为了应对来那度胺的专利悬崖压力，心肌病和银屑病的2款药物也有望在2022年获批。新机制方面，礼来治疗2型糖尿病的GIP/GLP-1双靶点激动剂以及Alnylam治疗hATTR的RNAi疗法备受市场关注。

表4：2022年需要关注的部分批准
药品名称	厂商	机制	适应症	预期PDUFA
Faricimab	罗氏	Ang-2/VEGF-A双抗	多种视网膜疾病	1月
Sutimlimab	赛诺菲	靶向C1s的单抗	CAD溶血	2月
Tebentafusp	Immunocore	靶向gp100的TCR融合抗CD3免疫效应器结构域	葡萄膜黑色素瘤	2月
Lenacapavir	吉利德	衣壳抑制剂	HIV-1感染	2月
Ciltacabtagene autoleucel	强生	靶向BCMA的CAR-T细胞疗法	多发性骨髓瘤	2月
Relatlimab plus nivolumab	百时美施贵宝	靶向LAG3的单抗和靶向PD1的单抗	黑色素瘤	3月
Vutrisiran	Alnylam	靶向Transthyretin的siRNA	hATTR淀粉样变性相关的多发性神经病变	4月
Elasomeran	Moderna	mRNA疫苗	预防新冠	4月
Mavacamten	百时美施贵宝	肌球蛋白抑制剂	肥厚型心肌病	4月
Betibeglogene autotemcel	蓝鸟生物	一次性自体基因疗法	β地中海贫血	5月
Tirzepatide	礼来	GIP/GLP-1双重激动剂	2型糖尿病	5月
Lutetium 177Lu-PSMA-617	诺华	靶向PSMA的放射性药物	前列腺癌	上半年
BMS-986165	百时美施贵宝	TYK2抑制剂	银屑病	9月
NVX-CoV2373	Novavax	重组蛋白疫苗	预防新冠	EUA in 2022
Donanemab	礼来	靶向β淀粉样蛋白的单抗	阿尔兹海默症	第一季度提交
Lecanemab	渤健/卫材	靶向β淀粉样蛋白的单抗	阿尔兹海默症	第二季度前提交
Adagrasib	Mirati	KRAS-G12C抑制剂	非小细胞肺癌	计划备案
Nirmatrelvir plus ritonavir	辉瑞	MPRO抑制剂和细胞色素P450抑制剂	新冠感染	计划备案