辉瑞研究人员近日JCIM的文章 (之前已有预印本公开)。
评估小分子的构象是否低能，是药物设计很重要的一个方面，但有时 (也许是往往) 并没有很好被考虑。
docking打分或者没有考虑小分子构象penalty，或者有strain energy，但是基于MM方法，准确性不佳。
QM方法算得的结果比较准确，但计算量大，通量低，只适合精细modeling，不适合大规模虚拟筛选。
用机器学习/深度学习来“学习”训练集 (QM数据或晶体结构) 的信息并建立model，来预测新的小分子的低能构象，之前已有报道，这篇文章也是类似的尝试。
小分子torsion是影响小分子构象一个重要方面，这篇文章主要集中在小分子torsional energy profiling上面。
也就是CADD或基于结构的药物设计常说的扫二面角，比如前几天提的BI大环EGFRi那篇文章就有。现在比较多的用QM方法扫，也有用MM方法的。
当然还有一种方法是查晶体数据库，通过statistics方法看优势torsion的分布，如果数据库中有较多相似结构的话。
回到文章。
方法部分简单介绍 (图1, 图2)，个人也不在行。
首先是为AI找学习素材。
辉瑞研究人员将内部分子库碎片化，拆成保留torsional特征的最小片段。
从中挑一部分最常见的片段，先用MM方法找出不同torsion angle的构象，然后对这些构象依次用QM方法 (B3LYP/6-31G**) 算对应的能量，这一步计算量大，放在亚马逊云上进行。
用这些数据来“喂”给AI，建模用到两种方法，随机森林及DNN (Deep Neural Network)，期间也有迭代。模型建好后，进一步验证及预测。
图2 c d e f，其中c e是校正前的结果，d f做了简单校正，即把橘线 (DNN) 整体下拉，让最低点贴近x轴。c的结果很不错，校正后与DFT结果基本重叠，E的结果就比较差，趋势都不对。
着重看结果部分。
整体来讲，与DFT结果还是有比较好的相关性，Pearson相关系数0.94，平均绝对误差0.7 Kcal/mol，RMSE 1.2 Kcal/mol。
图4是与晶体结构的验证，曲线能量低的点，晶体结构分布多，整体来讲吻合也比较好。
图5是统计学上探讨strain energy与分子活性的关系，当然分子活性不完全由strain energy决定，但可以看出分子活性与预测的strain energy有相关性，整体来讲活性差的分子strain energy更高。
图6是三种方法在benchmark数据集的比较，TorsionNet即这篇文章的方法，MMFF94是较常见的MM力场，ANI-2x是之前发表的AI类力场方法，可以看出TorsionNet表现相对最好，ANI-2x有些指标反而不如MMFF94，作者认为可能是因为这个模型训练时用的QM方法不同。
最后是三个应用场景。
第一个是从一系列较低能构象中挑出晶体结构pose，这个也许在晶型预测有潜在应用，图7可以看出，文章model比MMFF力场表现要好一些，尤其在CSD数据集 (在PDB数据集表现相对差可以理解)。
图7
结果如图8所示，加上DNN strain校正的打分函数，有相对更高的虚筛命中率。另外注意这里dataset包含较多高活性分子，因此命中率普遍偏高，不能代表真实世界VS水平。
第三个是用来refine晶体结构小分子的构象，如图9所示，青色的部分表示晶体的density map，橘色的是原先fit的小分子pose (一般是根据MM力场)，但有些地方看起来不是低能的，而较低能的构象也能fit进这个map，没有其它数据支持的话应该采纳这个更低能的构象 (refine后的绿色构象map缺失那块感觉也还不低能，可能需要进一步探讨)。
总之，这篇文章探讨了用deep learning方法预测小分子torsional energy，截取了小分子构象研究中的一部分话题来研究。结果显示，DNN model预测的结果比一般的MM力场方法要好，而比精度更高的QM方法要快，有可能用于改善docking score等应用。
相关code作者上传在https://github.com/PfizerRD/TorsionNet，不过相关的数据集 (5万个fragment及QM计算结果) 只公开了一部分 (500个) 作为benchmark。另外，MM conformation这一步用的是个商业软件，用其它软件应该也可代替，但有可能最终的performance会有不同。
TorsionNet: A Deep Neural Network to Rapidly Predict Small- Molecule Torsional Energy Profiles with the Accuracy of Quantum Mechanics. JCIM, Feb. 4, 2022.
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