1981年，具有多能性的动物胚胎干细胞首次通过体外培养从囊胚期小鼠胚胎得到，为人胚干细胞（hESC）应用于临床治疗奠定了基础。1998年，美国威斯康辛大学Thomson实验室成功培育出hESC，使多能干细胞在临床研究中开始受到关注。2006年，日本科学家通过将转录因子（transcription factor）转入小鼠成纤维细胞，成功地完成体细胞的重编程而得到了一种类似ESC的细胞，即诱导多功能干细胞（induced pluripotent stem cell , iPSC），丰富了多能干细胞的细胞来源，此后多能干细胞的临床研究热度高涨

此前，国内将ESC中的“embryonic”翻译为“胚胎”，而embryonic真正意义上为“胚”的含义，ESC实际提取自早期胚胎原始性腺，尚未发育至“胎”的阶段。考虑到翻译引起的伦理歧义，在2019年中国细胞生物学学会发布《人胚干细胞》团体标准及2021年国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》中，hESC已经采用“人胚干细胞”的描述，本文后续将沿用这个名词。

目前已经进入临床阶段的治疗类干细胞产品主要分成两个来源，成体干细胞和多能干细胞。全球虽然已有14款干细胞产品在不同国家获批上市，但其均来源于成体干细胞，成体干细胞来源的干细胞产品存在着批间工艺稳定性的问题，而多能干细胞是干细胞产品批间工艺稳定的唯一和最优解决方案。根据2021年8月CDE发布的《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》（征求意见稿），不同来源干细胞产品的批间质量特性及生物学功能存在差异，因此着重要求干细胞产品批间工艺的稳定性和质量一致性。此外，成体干细胞因分化增殖能力有限，难以规模化生产，且不同供者细胞的特性差异大，生产工艺及质量标准难以统一。而多能干细胞不同批次产品来源于同一种子细胞，且增殖分化能力强，体外培养和诱导分化技术的发展推动实现了多能干细胞定向分化成功能细胞，使干细胞按照质量可控的标准化、规模化药物生产成为可能。相较于成体干细胞，多能干细胞有着批间稳定、可控的成药潜能。根据CDE干细胞药物指导原则，“干细胞产品”包括由人源性的成体干细胞、hESC和iPSC扩增、诱导分化，或成熟体细胞转化获得的干细胞及其衍生细胞，是符合特定药品放行标准用于患者的治疗产品。而考虑药物CMC标准，真正意义上的“干细胞药物”指拥有标准化生产流程、质量可控的干细胞药品，例如基于ESC及iPSC的潜在多能干细胞药物。这类多能干细胞可以无限复制并分化成各种功能细胞，如ESC在不同环境下可以成功地分化出功能性神经元、神经祖细胞、视网膜色素上皮、角膜内皮和上皮细胞等，可用于多种疾病的治疗。iPSC是通过重编程、基因编辑等手段将体细胞还原成类似ESC的多能干细胞，具备与ESC相似的复制和分化特性。随着体外定向分化技术的不断成熟，多能干细胞将推动质量可控、批间稳定的“干细胞药物”的发展。

多能干细胞与成体干细胞对比

干细胞产品已在众多疾病领域展现出惊艳的治疗效果。成体干细胞来源的干细胞产品通常被称为第一代干细胞，其中间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC）可分化为多种细胞包括成骨细胞、脂肪细胞和肌细胞等，且具有分泌多种细胞因子的能力，可促进血管生成、上皮再生等，在临床应用中十分广泛，至今全球已获批十余种MSC产品。基于人胚干细胞（hESC）和诱导多能干细胞（iPSC）来源的多能干细胞被称为第二代干细胞，新型的二代干细胞可以在体外无限扩张，并具有更广泛的分化能力，对于建立人类疾病的体外模型和用于再生医学治疗血液系统疾病、神经系统疾病等都具有重大意义。

小分子或大分子药物往往因靶点和通路单一，治疗致病机制明确的疾病效果明显，而对于发病机制复杂的神经系统、心血管系统、代谢性疾病等的致病机理复杂的疾病经常会出现疗效欠佳的情况。干细胞非单一靶点作用，具有多功能的可塑性，能够提供完整的沟通机制包括细胞分泌的因子、多信号通路等，将成为治疗复杂疾病的有效手段。

干细胞产品的主要作用机制分为组织修复和免疫调节：

在组织修复方面，干细胞可分化为功能细胞或通过表达神经营养因子、抗炎细胞因子或血管生成因子，以促进因损伤或疾病而受损的组织的愈合和恢复。例如在治疗半月板损伤中，干细胞可以在体内定向归巢到骨骼肌组织，尤其是损伤部位，受到损伤部位慢性炎症刺激后分泌炎症抑制因子来调节改善局部微环境，并通过分泌生长因子促进半月板损伤组织的修复。对于1型糖尿病，干细胞可直接分化为胰岛素分泌细胞或促进导管细胞、胰岛祖细胞分化为胰岛素分泌细胞。

在免疫调节方面，干细胞可间接地通过分泌免疫调节性细胞因子，如TGF-β、IL-10等发挥调节作用。例如在类风湿性关节炎治疗中，干细胞能在炎症局部诱导调节性T淋巴细胞生成，通过接触抑制的方式抑制T细胞的活化和增殖，或抑制细胞因子发挥免疫抑制效应。在治疗新冠肺炎致呼吸窘迫综合征（ARDS）中，干细胞可以通过释放旁分泌因子，分泌细胞外囊泡，将mRNA、蛋白质、脂质等转移到靶细胞和组织，改变基因表达和调节靶细胞的行为以减弱炎症反应，从而发挥治疗效果。在治疗新冠肺炎肺纤维中，干细胞可以减少T细胞分泌IFN-γ和TNF-α，并上调IL-4的分泌，使细胞从原炎症状态到抗炎状态，还可抑制异常活化的Th1细胞，恢复Th1/Th2平衡，抑制T细胞过度增殖。基于多作用机制，干细胞成药的发展潜力巨大，将为许多传统治疗手段无效的复杂性疾病的提供新的治疗选择。

根据美国ClinicalTrials临床试验数据库的检索结果，截止2021年11月，有关ESC或iPSC的临床试验分别有48和96项。分析发现，近几年随着相关技术不断突破与成熟，以及研究者对于多能干细胞治疗潜能的认可度逐渐提升，ESC与iPSC在临床试验上的应用总体呈增长趋势。

检索结果发现，涉及iPSC的临床试验中，11项为治疗性试验；涉及ESC的临床试验中，34项为治疗性试验，其中一半为注册临床试验，一半为备案临床试验。尽管目前进展较缓慢，但近几年技术水平在不断成熟，未来治疗性试验比例也会上升。

注：非治疗性临床试验：仅将ESC或iPSC作为研究疾病治疗的方法，如疾病建模、药物筛选等；治疗性临床试验：将ESC或iPSC产品作为治疗手段。

从临床试验所开展的国家和地区来看，治疗性ESC临床试验绝大多数分布在美国、中国和欧洲，美国和中国各有9项相关临床试验，欧洲有6项。治疗性iPSC临床试验美国有3项，中国有3项，澳大利亚、欧洲和日本分别有2项。总体而言，ESC与iPSC治疗性临床试验在美国、中国、欧洲的集中度较高。

目前绝大多数ESC与iPSC的临床试验仍处于药物研发的早期阶段。注册性临床试验中，全球涉及13款在研产品。

从治疗的疾病种类来看，iPSC与ESC的注册临床试验涉及多种适应症，包括I型糖尿病、黄斑变性、帕金森病、脊髓损伤等。9款治疗性ESC注册性临床产品中，眼科疾病（33%）以及神经系统疾病（45%）为主要的研究领域，另外也有针对内分泌系统（11%）以及泌尿系统（11%）的治疗性研究。4款治疗性iPSC注册性临床产品中，心血管疾病（40%）占较大的比例。

根据CDE的检索结果，截至目前，在中国，仅有1款泽辉生物申报的ESC产品获批开展临床试验，其中治疗半月板损伤的适应症已经进入临床II期。

下面列举一些代表性的PSC临床试验及其结果：

Cellular Dynamics International公司的产品CYP-001是一款由iPSC衍生的间充质基质细胞，可以用于移植物抗宿主病的治疗。相比于传统的激素类药物，干细胞药物能促进调节性T细胞（Treg细胞）增殖活化，调控Th1/Th2比例发挥免疫调节作用；也可通过上调CD27+记忆B细胞数量、降低血清B细胞激活因子（BAFF）水平和促进B细胞表面BAFF受体表达而诱导免疫耐受。其临床I期试验（NCT02923375）招募了16名II-IV级SR-aGvHD受试者接受CYP-001的治疗，结果表明其安全性与耐受性良好，并未发现与CYP-001相关的严重不良事件，且治疗效果良好，患者第28天的OR和CR率分别是73.3%和33.3%，第100天的OR、CR与OS率分别为86.7%、53.3%和86.7%。而首个获美国FDA批准治疗类固醇难治性急性GvHD的药物，鲁索替尼（Ruxolitinib）的临床试验3期显示第28天的OR和CR率分别是57.1%和30.6%。这展现出由iPSC衍生的干细胞药物对治疗GvHD的巨大治疗潜力。

Kadimastem公司的产品AstroRx®是基于hESC所分化的功能性星形胶质细胞，该细胞具有支持神经系统的功能，并帮助修复受损的大脑和脊髓，用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。1/2期临床试验结果表明，用腰穿的方式将该款产品注射到5名患者的脑脊髓液（CSF）中，AstroRx®在治疗后的6个月随访期间内，并未报告与治疗相关的严重不良反应，有较高的安全性。同时在随访期内进行了疗效分析，发现受试者的疾病进展速度从-1.43/月下降至0.78/月，进展率下降了45%。自ALS发现至今，尚无药物可为ALS患者带来实质性的临床获益。唯一被FDA批准用于治疗ALS的药物利鲁唑，通过作用于谷氨酸通道，能延缓部分患者呼吸机的使用和气管造口的发生，延长患者2-3个月生存期。因此仍亟需新的治疗方法。AstroRx已被FDA授予孤儿药称号，用于治疗ALS。

泽辉生物成立于2018年，总部位于北京，是国内领先的专注于多能干细胞药物研发与生产的生物制药企业。该企业在ESC与iPSC两个领域均有布局，核心团队拥有多项从PSC分化成不同功能细胞的技术，包括向多巴胺神经元细胞、胰腺细胞、以及Purkinje小脑细胞分化的技术。尤其在ESC领域，泽辉生物和中国科学院干细胞与再生医学研究院于2019年6月达成战略合作协议，开发中国自主知识产权的干细胞药品。

公司产品CAStem细胞注射液是一种由免疫和基质调节细胞组成的注射类产品，其主要成分为M类细胞（类似MSC的细胞），由临床级人胚干细胞分化而来。2020年3月，CAStem细胞注射液启动用于治疗新冠病毒致呼吸窘迫综合征和新冠肺炎相关肺纤维化的临床I/II期研究。2021年9月，CAStem细胞注射液获得批准开展针对半月板损伤的临床试验。半月板损伤是膝关节内的软骨组织损伤引发的骨关节疾病，由退变、运动或者其他外力原因引发。半月板因血供不足等因素，其自我修复能力较差，目前临床上缺乏特效治疗手段或药物，干细胞的修复与再生治疗优势明显。CAStem细胞注射液与间充质干细胞相比，在纯度、均一性、功能等方面有明显优势，将进一步推动干细胞药物的临床研究。

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