撰文 | 王聪
编辑 | 王多鱼
CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单一点说，CAR-T 就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。
2017年，FDA首次批准了 CAR-T 疗法上市，用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症，CAR-T 疗法的成功应用，让许多在等待骨髓配型中绝望的人重新燃起了希望，也标志着细胞治疗时代的到来。截至目前，FDA 已经批准了5款 CAR-T 疗法上市，而我国也在2021年批准了两款 CAR-T 疗法上市。
然而，CAR-T 在实体瘤却仍未获突破，其中一个挑战是实体瘤存在免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其特征是高表达多种抑制因子，例如 TGF-β。
前列腺癌，是男性发病率第二的恶性肿瘤，2020年全世界新增前列腺癌患者141万，在男性中仅次于肺癌。对于前列腺癌，目前主要的治疗方法是抗雄激素治疗，然而不少患者会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）并发生转移。目前针对趋势抵抗性前列腺癌还没有有效的治疗方法，患者的临床结局很差，因此需要开发新的疗法。
2022年3月21日，宾夕法尼亚大学的 Carl June 等人在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR-T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial 的研究论文。
研究团队开发了一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的 CAR-T 疗法，并且对该 CAR-T 细胞进行了进一步优化，使其过表达显性负效应 TGFβRII（TGFβRDN），从而可以阻断 TGF-β 信号转导以增强患者的抗肿瘤免疫。
这项1期临床试验数据表明，抗 TGF-β 的 CAR-T 细胞疗法治疗实体瘤是可行的，且总体上是安全的。未来应研究针对实体瘤肿瘤微环境的多管齐下的方法进一步改善治疗效果。
癌症的发生发展通常是由基因异常所致，这可能导致肿瘤中表达一些正常组织中完全不存在的蛋白，这种蛋白也被称为新抗原（neoantigens），也可能导致一些蛋白在肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达，这种蛋白被称为肿瘤相关抗原（tumor associated antigen）。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中高度表达，代表了一种可用于免疫治疗的有希望的肿瘤相关抗原。
然而，将 CAR-T 疗法应用于 mCRPC 的治疗还面临一个重大挑战——免疫抑制性肿瘤微环境。特别是 mCRPC 的肿瘤微环境中 TGF-β 显著高表达，这会严重限制工程化 T 细胞的治疗潜力。
之前的临床前研究表明，在 CAR-T 细胞中过表达显性负效应 TGFβRII（TGFβRDN）或通过 CRISPR-Cas9 敲除 TGFBR2，都能够抑制 TGF-β 信号转导，从而显著增强 CAR-T 对肿瘤的抑制作用。因此，研究团队希望开发出抗 TGF-β 的 CAR-T 细胞疗法，用来治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
研究团队开发的这款 CAR-T 疗法，以前列腺特异性膜抗原（PSMA）为靶点，同时对 CAR-T 进行了优化设计，以表达 TGFβRDN，从而通过阻断 TGF-β 信号转导以增强患者的抗肿瘤免疫。
这项1期临床试验主要终点是治疗的安全性和可行性，次要终点包括评估 CAR-T 细胞的分布、生物活性和疾病反应。研究团队还对肿瘤微环境进行了综合分析，以确定抗肿瘤效力和耐药性的决定因素。
有18名转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者参加了这项1期临床试验，其中13人接受了四个剂量水平的治疗。这13人中有5人出现了≥2级细胞因子风暴，有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%。有1人出现了大量克隆 CAR-T 细胞扩增，PSA 下降＞98%，并在之后死于败血症引起的器官衰竭。
总的来说，首先，在至少1名患者中观察到相当大的疗效，并且在另外3名患者的冷肿瘤微环境中观察到额外的治疗活性。其次，检测结果显示，抗 TGF-β CAR-T 细胞减少了肿瘤中的 TGF-β 信号转导；最后，这项临床研究提供了对这种靶向 PSMA 的抗 TGF-β 的 CAR-T 疗法安全性的深入了解。
免疫检查点疗法在多种恶性肿瘤中取得了进展和突破，可以说改变了癌症治疗格局，然而，前列腺癌患者却未能从中受益。这一次的临床试验结果让我们看到了免疫疗法对前列腺癌的希望。
需要指出的是，作为一种肿瘤相关抗原（tumor associated antigen），PSMA 除了在前列腺癌细胞中高表达，在正常前列腺组织、外周血、中枢神经系统、小肠等组织也有少量表达，PSMA 在正常组织中广泛分布可能导致治疗时的细胞因子风暴，这是一个需要关注的问题。
除了 PSMA，目前还有两项正在进行的靶向前列腺干细胞抗原（PSCA）的临床试验（临床试验编号：NCT03873805、NCT02744287），而 PSCA 同样也在多种正常组织中有少量表达。
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