获批CAR-T多为“后线”治疗？“前线”CAR-T还有多远？

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前言

你可能在许多地方读过小女孩艾米莉的故事，如今她已无癌生存多年。在电视剧和小说里，我们会将那些理想的、美好的人物或事物视为“白月光”，盼望着憧憬着有一天理想能照进现实。而艾米莉的故事正是CAR-T疗法开发中的“白月光”，在此之前，人类与癌症的漫长斗争中还没有出现过哪一种药物能如此真实地带来治愈的希望。

作者 | Pawan

带给艾米莉“奇迹”的CAR-T疗法是Kymriah，也是全球第一款获批的CAR-T疗法。如今已获批CAR-T疗法大家庭愈加壮大，Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma和Carvykti也相继被批准上市。

这些疗法有一个共同点，所获批的适应症都处于后线或末线，也就是说使用CAR-T的患者大部分已经对多数现有疗法耐药或者已无能使其产生有效应答的药物了。

获批CAR-T多为“后线”治疗？“前线”CAR-T还有多远？

B-ALL：B细胞急性淋巴细胞白血病；r/r LBCL：复发或难治性大B细胞淋巴瘤；r/r MCL：复发或难治性套细胞淋巴瘤；r/r MM：复发或难治性多发性骨髓瘤

我们知道绝大多数癌症患者的数量从新确诊到后线会像一座倒立的金字塔一样逐渐减少，能在前线用药意味着会药品会拥有更大的患者群体，而且早期线数的患者的耐药性也不高。此外，CAR-T也可以开发与其他产品的联用来增强治疗效果，有希望为患者带来更大的治疗获益。而且对于药物开发者而言，前线是一片更大的市场，前线患者的经济能力也在很大程度上高于后线或末线患者。

既然前线药物开发对患者和药物开发者来说是双赢，那么为什么已获批的CAR-T都是后线用药呢？

因为CAR-T疗法还是一种很新的药物，它从雏形到应用也不过走过了几十年，而且从本质上来讲CAR-T是一种基因修饰药物，在机制上还有许多仍待更加明确的方面。因此在开发之初，从生存质量提升、疗效、安全性等方面综合考虑，具有更多疗法选择性的前线患者没有作为CAR-T的第一批使用者。

那么如今已在后线收获了诸多优秀成果的CAR-T该如何走向自己的“白月光”之路呢，前线会是收获新突破的关键吗？目前来看，CAR-T的开发者们已经给出了答案，而且随着CAR-T开发技术的不断发展，各项参数的不断优化，前线之路也是势在必行。

两家撞线

在前线开发之路上，Yescarta率先撞线二线适应症，Breyanzi紧随其后。BMS在6月24日公布了这一“喜讯”：FDA批准了Breyanzi用于二线治疗成人大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤3B级，此次获批距离Yescarta获批二线仅过去了不到3个月。

作为CAR-T的“老大哥”，Kymriah也在二线开发上做了尝试，但结果不尽如人意。在去年公布的BELINDA III期临床研究结果中，Kymriah与标准护理疗法相比并无太显著的疗效升高，没有达到研究的主要终点。虽然Kymriah在二线开发不太顺利，但截至目前已获批了三种不同种类的适应症，是目前获批癌种数最多的CAR-T产品。

同样的，在多发性骨髓瘤适应症领域，Abecma和Carvykti也都推进了二线治疗MM的开发计划。

在最新的ASCO2022会议上，传奇生物公布了cilta-cel在CARTITUTE-2 cohortB中的积极结果，在中位随访时间为13个月时，接受治疗的19例患者达到了100%的ORR，其中90%的患者达到了≥CR，95%的患者达到了≥VGPR。

目前Abecma二线治疗淋巴瘤的数据还尚未公开，但就目前传奇生物公布的数据来看，短期内，MM二线范围内不会有更强的竞争者了。

二线来了，一线还会晚吗？

讲完二线，再来看一下CAR-T在一线的开发进展。目前已有多款CAR-T产品正在尝试一线治疗，选择的目标患者均为高危人群，这类人群在一线标准化疗或干细胞移植后预后较差。

获批CAR-T多为“后线”治疗？“前线”CAR-T还有多远？

根据Kite公布的ZUMA-12的最新数据，37例可评估应答的患者的中位随访时间为15.9个月，ORR为89%，CR为78%，mOS为24.5个月，12个月的预估OS为91%。安全性方面，85%的接受治疗的患者有≥3级的AE，最常见的时血细胞减少。有3例和9例患者发生了≥3级的CRS和NE，所有的CRS和大部分NE在这次报告的数据截止日之前已经缓解。

ZUMA-12能在高危患者中取得这样的结果十分不易。下一步，ZUMA-12将与化学免疫疗法进行头对头研究。

总的来说，CAR-T的开发实现了新兴细胞疗法的从0到1，而今，CAR-T疗法正奋力从x线迈向一线治疗。等待CAR-T产品的将是更好的明天，现在和将来的一切都是最好的见证。

主要参考文献

[1] Yescarta® Receives U.S. FDA Approval as First CAR T-cell Therapy for Initial Treatment of Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma (LBCL) （来源：Gilead）https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2022/4/yescarta-receives-us-fda-approval-as-first-car-tcell-therapy-for-initial-treatment-of-relapsed-or-refractory-large-bcell-lymphoma-lbcl

[2] U.S. FDA Approves Bristol Myers Squibb’s CAR T Cell Therapy Breyanzi® for Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma After One Prior Therapy（来源：BMS）https://news.bms.com/news/corporate-financial/2022/U.S.-FDA-Approves-Bristol-Myers-Squibbs-CAR-T-Cell-Therapy-Breyanzifor-Relapsed-or-Refractory-Large-B-cell-Lymphoma-After-One-Prior-Therapy/default.aspx

[3] Novartis provides update on BELINDA study investigating Kymriah® as second-line treatment in aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma（来源：Novartis）https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-belinda-study-investigating-kymriah-second-line-treatment-aggressive-b-cell-non-hodgkin-lymphoma

[4] Longer-Term Data from CARTITUDE Program Continue to Show Deep and Durable Responses with Ciltacabtagene Autoleucel Across Lines of Therapy in Patients with Multiple Myeloma.（来源：传奇生物）https://investors.legendbiotech.com/news-releases/news-release-details/longer-term-data-cartitude-program-continue-show-deep-and

[5] P089 PRIMARY ANALYSIS OF ZUMA-12: A PHASE 2 STUDY OF AXICABTAGENE CILOLEUCEL (AXI-CEL) AS FIRST-LINE THERAPY IN PATIENTS WITH HIGH-RISK LARGE B-CELL LYMPHOMA (LBCL)（来源：EBMT2022）https://ebmt2022.abstractserver.com/program/#/details/presentations/861