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美东时间2023年9月20日，FDA向ARS Pharmaceuticals发出CRL，回应其核心产品肾上腺素鼻喷雾剂neffy的上市申请。
1904年，人工合成肾上腺素诞生，早于1906年FDA正式成立的时间。1920年《柳叶刀》上发布的文献就已论证肾上腺素可以用于治疗过敏性休克与哮喘发作，1977年WTO基本药物标准清单就已将肾上腺素纳入其中。肾上腺素从来没有经过FDA的上市批准程序，一百年来，FDA仅对肾上腺素的生产和销售进行一般性监督。
所以neffy按例也没有进行大型临床试验，仅进行了与传统已上市的肾上腺素注射笔的药效对比：结果显示Neffy的药效既不明显高于也不低于注射肾上腺素。
ARS似乎认为，提供以上数据足以支持neffy通过FDA的批准。
那是FDA偏要“刁难”ARS吗？倒也不是，谁叫neffy好巧不巧，做了“老药”给药途径的FIC。
自肾上腺素药物出现以来，就一直采取皮下注射的方式进行给药。尽管皮下注射给药已经比较便捷了，但是在面对患者出现严重过敏反应，甚至即将休克的情况时，还是有些力不从心。可能因为对针头的恐惧，导致患者自行给药犹豫或延迟，从而错失最佳治疗时机。所以ARS在这样的患者需求下研制了一款肾上腺素鼻喷雾剂，可以直接通过鼻喷给药，进一步优化了给药方式。
这一优化，就优化到FDA的盲区上了。
02
摇摆不定的FDA
尽管专家咨询委员会在就事论事的前提下高票支持了“以当前数据批准neffy，但不进行额外的试验”这一建议。但实际上决定neffy能否通过的根本问题依然没有得到解决——到底应不应该让一个药物制造商承担提供“传统药物”临床数据的责任？
在专家咨询委员会会议结束后，6月20日，FDA就宣布将PDUFA日期额外延长了3个月，但当时FDA仍没有要求进行更多的上市前研究。拖到2023年8月时，FDA与ARS达成协议，ARS承诺将会在上市后在过敏原诱发的过敏性鼻炎条件下对neffy进行重复剂量研究。
现如今，FDA要求ARS在上市前就完成重复剂量研究，之后再讨论是否会批准neffy上市，与之前的态度大相径庭。
ARS的CEO Richard Lowenthal对这一行动表示惊讶，ARS计划提交正式争议解决请求，对FDA的CRL提出上诉。
03
“老药”真的有效吗？
FDA对于肾上腺素的担忧不是无端的。
就在最近，FDA就去氧肾上腺素召开了另外一个非处方药专家咨询委员会。在这一场专家咨询委员会上，专家以“16:0”全票一致裁定“口服去氧肾上腺素对缓解鼻塞无效”。这一结果足以让美国市场上多数正在生产感冒药的Pharma汗颜（国内以去氧肾上腺素为主要成分的感冒药品类非常少）。
上世纪70年代开始，FDA就已经批准了去氧肾上腺素可用于缓解感冒带来的鼻塞症状。
由于美国存在伪麻黄碱类感冒药药物滥用、药物制毒的情况，相关药物管制非常严格，导致含有去氧肾上腺素成分的口服感冒药逐渐占据美国主流市场。根据FDA公布的数据，美国市场上有超过250种此品类的感冒药，2022年销售额将近18亿美元。
但直到2007年，人们才逐渐认识到“好像口服去氧肾上腺素对鼻塞没有什么作用？”，当年的一份公民请愿书呼吁FDA增加12岁及以上患者的用药最大剂量，引起了FDA的注意。
经过了多年来的几轮大型试验，FDA最终得出结论，不论是维持目前10mg/4h的口服去氧肾上腺素推荐剂量，还是将剂量增加到40mg/4h，都无法缓解患者鼻塞症状。口服去氧肾上腺素几乎在消化系统内被完全代谢，到达鼻腔的有效成分不足1%。
也就是说，与请愿书完全相反，这一款已经用了50年的感冒药不是剂量不够需要加大药量，而是根本没用——一开始这种药物就不应该获批上市。
FDA在会前简报中“做了检讨”：审查发现，上世纪中叶支持去氧肾上腺素最初批准的几项研究均存在许多缺陷，研究“规模极小”，且使用了FDA不再接受的统计方式和研究技术。而由默沙东、强生于2016年开展，招募了数百名患者的三项大规模研究显示，口服去氧肾上腺素药物和安慰剂在缓解充血方面没有差异。
FDA很有可能会召回美国市面上所有的口服去氧肾上腺素药物，伪麻黄碱类感冒药又将成为主流口服感冒药。但是经过50年固化的患者、药剂师、医师认知，不会在短时间内发生扭转，这场跨度长达50年的闹剧恐怕还要再继续进行好几年。
去氧肾上腺素可以扩张血管，理论上确实可以对鼻塞生效，直接给药到鼻腔的去氧肾上腺素鼻喷剂也没有受到本次“全票否定”的影响。但是口服去氧肾上腺素的代谢通路走不通，FDA当时又没有严格把关，造成了现如今的巨额损失。
04
确实有太多问题等待回答
由此及彼，我们大概能理解FDA对肾上腺素治疗过敏性休克的担忧。
诚然肾上腺素已经在真实世界中展示出了对过敏性休克的疗效，应该不会存在像口服去氧肾上腺素这样完全无效的情况，ARS 2mg neffy剂量的药代动力学特征也落在已批准的肾上腺素皮下注射制剂范围内。但实际上没有任何一家药企或者研究机构还在做相关研究，FDA手上根本没有可以佐证的临床数据。
现在neffy跑过来求批准，就拿着一份药物等效试验的结果，如果还是肾上腺素皮下注射笔，可能也就睁一只眼闭一只眼混过去了。但是现在改了肾上腺素的给药方式，直接戳中了审批多年来的盲区——怎么敢确保剂型改变后血药浓度、药物半衰期会不会发生额外变化？会不会因为鼻腔吸入出现额外副作用？疗效到底会不会因为给药通路的变化而变化？
专家咨询委员会的认可最终还是没有打消FDA的疑虑。去氧肾上腺素没有用，顶多就是患者继续难受几天；这个肾上腺素鼻喷剂要是出了问题，休克的患者没能及时得到救治，可是真的会出人命的。
05
面对FDA，怎么办
好在ARS此前已同意进行上市后的重复剂量研究，相关程序已经启动，ARS预计能够在2024年上半年重新提交neffy的药物申请，FDA可能会在2024年下半年对neffy重新做出裁决。ARS目前的账上资金还是足够再进行一个试验，并推动neffy上市的。
专家咨询委员会相比于FDA，更多时是直接明快的以“临床需求”为核心，甚至是以此为唯一核心做出建议。这种气质不管在本次为neffy召开的肺过敏药物专家询委员会、文中提及的为口服去氧肾上腺素召开的非处方专家咨询委员会、以及前段时间报道过的为patisiran召开的心血管和肾脏药物专家咨询委员会，乃至去年支持信达PD-1在美国上市的肿瘤药物专家咨询委员会上都尤为明显。
而FDA最终做出批准与否、召回与否的决定，需要进行更全面的考量。毕竟药物上市后再想要进行全方位的药物召回，承认此前的错误沉疴，不光需要耗费更多精力与经济成本，也需要堪比壮士断腕的执行力与勇气。
其结果就是，FDA的审批标准似乎正变得越来越高。一些观点认为“FDA变得保守了”。面对FDA的变化，迎接药物上市挑战，在药物临床、药物发现乃至立项阶段，可能都需要提前做好准备，才能尽量避免遇到teffy这样被迫“临阵磨枪”的局面。
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封面图来源：pixabay-geralt
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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