数量缩减！2024年阿尔茨海默病在研管线分析

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一款阿尔茨海默病（AD）新药从开始研发到成功上市需要多久？

答案是13~14年。

此结论出自国际著名神经学专家Jeffrey Cummings教授等人发布的一篇名为“Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2024”的文章。

文章对2024年在研的阿尔茨海默病管线进行了分析，并指出了一个关键信息：相较于2023年，2024年阿尔茨海默病药物研发管线数量有所缩减。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病的概念起源于二十世纪初。

1901年的秋天，医生阿洛伊斯·阿尔茨海默遇到了一名特殊的患者，Auguste Deter。Auguste身体状态良好，神经系统检查结果也正常，但她不记得自己丈夫的名字，常表现出失语、方向性差、有听觉幻觉、妄想偏执等异常行为。

阿尔茨海默医生感到很困惑，因为从业以来他也是第一次遇到这种情况，只能暂时将Auguste收治入院，希望经过长期观察能发现致病原因。

彼时51岁的Auguste就这样入住了阿尔茨海默医生工作的那所精神病院。入院后，Auguste的病情日益严重，她时常激动和焦虑，和她沟通也变得困难，甚至会停止进食。

当时的医生并未找到医治Auguste的方法。1906年4月，饱受疾病折磨的Auguste因褥疮败血症死亡。一直关注着Auguste的阿尔茨海默医生在得到这个悲伤的消息后，提出了一个恳求：我需要研究逝者的大脑。

那时，光学显微镜技术和尼氏染色法已经被医学界广泛应用。阿尔茨海默医生在对Auguste的大脑组织切片进行观察后发现，患者的大脑叶有明显萎缩，好几个大脑下部区域也存在明显的神经元缺失，并且神经元细胞出现了奇怪的纤维病变。

1906年，阿尔茨海默医生在“第37届德国西南部精神病学家会议”上分享了这个令人兴奋的发现，但并没有引起业界的关注。直到四年后，第八版精神病学才首次正式用阿尔茨海默病描述了这种疾病。

自疾病首次被提出到现在，百余年的时间里，人类从未停歇与阿尔茨海默病的抗争。目前全球范围内上市的阿尔茨海默病药物主要分为乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）、NMDA受体拮抗剂（美金刚胺）和抗β淀粉样蛋白单抗（Aducanumab、Lecanemab）三种，但这些药物均未表现出扭转阿尔茨海默病患者病情的能力。

AD的发病率随年龄增长而升高，随着全球人口老龄化的加速，预计患上阿尔茨海默病的人数将持续增多。到2050年，预计全球60岁以上的人口将占总人口的22%，这当中有很大一部分人将面临AD风险。

研究背景

Jeffrey Cummings教授团队每年都会对AD药物研发管线进行回顾，重点关注当前试验药物在治疗目标选择、临床效果评估方式、生物标志物的应用以及药物作用机制等方面的发展趋势，同时也会分析试验周期、样本量大小以及招募参与者的耗时等问题，以期能为AD领域的研究人员提供全景视角，作为研究参考。

报告涉及数据均来源于美国国立卫生研究院（NIH）下属的美国国家医学图书馆维护的临床研究注册库——clinicaltrials.gov。

关于这些数据是否足够全面去反映全球AD研发现状这一问题，Jeffrey Cummings教授的论文中提到：FDA修正法案规定，所有在美国进行的临床试验都必须在clinicaltrials.gov上进行注册，并且在首例患者入组后的21天内完成注册。且考虑到美国是全球大多数临床试验的优选开设地点，许多在美国以外地区进行的试验也仍选择在clinicaltrials.gov上进行注册，因此clinicaltrials.gov几乎包括了大部分临床试验，所得数据具有参考意义。

研究结果

根据2024年1月1日数据，当前共有164项针对AD预防、轻度认知障碍（MCI）及痴呆症阶段的临床试验正在进行中，涵盖127款药物，相比于2023年记录的187项试验和141款药物，数量有所缩减。

在过去的一年时间里（自2023年1月1日至2024年1月1日），AD相关临床试验新增35项。总体在研临床项目的减少，主要是因为已有部分试验宣布完成（37项），或因各种原因终止（10项）、撤回（4项）、暂停（1项）、或状态未知（7项）。

其中，处于III期临床阶段的试验共48项，涵盖32款药物；处于II期临床阶段的试验共90项，涵盖81款药物；处于I期临床阶段的试验共26项，涵盖25款药物。

2024年阿尔茨海默病研发管线

图片来源：Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2024

1.治疗方向

在研管线中，大部分药物属于疾病修饰疗法（DMTs），总计96款，占所有临床试验药物的76%。剩余其他药物则主要专注于改善认知功能（15款，12%）和神经精神症状（16款，13%）。

AD领域的DMTs主要是指那些针对AD病因学机制，将治疗目标定在阻止/延缓疾病发展，修复/逆转病理生理变化的治疗药物，如减少β-淀粉样蛋白沉积、调控tau蛋白过度磷酸化、抑制神经炎症反应、维护神经元生存和突触功能等方面的治疗策略。

96种DMTs中，大部分为小分子药物，共53款，生物制剂仅有43款。且越早期临床阶段，DMTs占比越大。可见随着新产品的上市，AD新药的研发方向也相应调整，仅仅减轻症状已经不具备足够竞争力，也不再是一款AD新药的主要治疗目标。

2.药物类型

从数据来看，AD新药中全新化学实体（New Chemical Entities, NCE）的项目数明显下滑，从101种减少至88种，降幅达13%。这反映了在当前的检测手段和疾病认知情况下，AD药物研发进入了瓶颈期，新药研发难度上市。

根据统计结果，目前在研管线中的药物几乎涵盖AD发生过程中的所有可能靶点。其中，有28款药物（22%）针对神经递质受体，25款药物（20%）对抗神经炎症，23种疗法（18%）关注β淀粉样蛋白（Aβ）相关过程，15款药物（12%）强化突触可塑性与神经保护作用，11款药物（9%）聚焦tau蛋白相关病理，8种药物（6%）研究代谢与生物能学机制，5款药物（4%）涉及ApoE、脂质及脂蛋白受体，各有4款药物（各占3%）分别针对蛋白质稳态/蛋白质病和生长因子及激素作用，3种疗法（2%）靶向氧化应激、神经发生和昼夜节律失调，两款药物（2%）关注血管因素，还有一款药物分别探索肠-脑轴和表观遗传调控的作用。

随着接受过已上市两款单抗产品的患者参与到临床试验中，预计将会出现实验性药物与已批准抗淀粉样蛋白单克隆抗体联合使用的案例。

3.适应人群

从适应人群分析，早期AD受到广泛关注，成为研究热点。

所有在研临床试验中，有4项临床试验面向认知正常但存在罹患症状性AD风险的个体进行预防研究；有42项临床试验（26%）针对轻度认知障碍患者群体，不论其是否已通过病理学检查确诊为AD相关病变；有49项临床试验（30%）专注于早期AD患者的治疗，这部分患者可能处于MCI阶段或是已患有轻度AD痴呆症；剩余的75项试验（占总量的46%）则涵盖了轻度、中度乃至重度AD痴呆症患者，致力于探寻针对各个阶段病症的有效疗法。

4.患者招募

当前活跃的临床试验计划招募患者人数总计51,398名，其中III期临床阶段共需纳入36,998名患者，II期临床试验共需13,138名，I期临床试验共需1,262名。

从患者招募时间来看，由于神经系统疾病领域药物的临床试验所需患者数量相对较少，但患者入组条件较为严格，且患者病情很难被准确识别判断，因此各阶段临床试验患者招募时间与其他疾病领域相近。

根据文章统计结果，AD领域临床I期试验的平均招募时间为2.1年，临床II期试验的平均招募时间为2.5年，临床III期试验则需要3.2年。

随着两款单抗治疗药物的上市，部分患者可能更倾向于选择已获批的疗法而非风险较大的试验性药物，之后的患者招募可能会愈发困难，临床研究机构需要对试验招募策略进行优化，寻找能有效提升患者积极性的方法。

此外，文章提到，44%的临床试验仅在美国开展，不在其他国家/地区同步开展。

小结

一款AD药物的研发需要多少年？这是笔者在开篇时提出的问题。

13或14年，这是Jeffrey Cummings教授团队通过以往案例得出的结论，而这一答案与2014年Scott等人得出的结论相吻合。

这从侧面说明了一个问题，即经过10年的研发积累，哪怕开发技术相比之前更成熟，可用检测/诊断技术更丰富，临床试验经验有所积累，药物开发整体所需时间也并未显著缩短。

进一步讲，当技术进步不能显著缩短新药开发时间，而监管/开发标准却随着疾病需求缓解而进一步提高时，新药开发成本上涨似乎是一种必然结果。

而上文提到的这一现象也并不只局限于AD领域。