5月25日，Zealand Pharma公布了旗下GLP-1/GLP-2受体双重激动剂dapiglutide用于减重的12周数据。
该研究是一项单中心II期概念验证临床试验，拟入组54例18~75岁体重指数（BMI）≥30kg/m2的肥胖症患者，旨在评估每周一次dapiglutide的减重效果。
入组患者将被分为4个队列：4mg治疗组、6mg治疗组、4mg安慰剂组与6mg安慰剂组，研究的主要终点为第12周患者的体重变化百分比。
结果显示，在54名肥胖患者中，4mg与6mg治疗组较基线平均体重减轻变化分别为2.9%（p=0.483）和4.3%（p=0.077），而安慰剂组这一数值为2.2%。
12周，仅4%左右的减重效果，无法使投资人满意。消息一经披露，Zealand股价跌近3%。
对此Zealand表示，虽然疗效有限，但安全性好，不良事件发生率低，目前我们正在评估dapiglutide 13mg剂量组的可及性，预计将在下半年公布主要结果。
dapiglutide是一款非常有意思的“FIC”，其靶向的GLP-1与GLP-2都源于相同的前体蛋白质——前胰高血糖素原，但两个的功能却大相径庭。
GLP-1主要参与葡萄糖稳态的调节，通过增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、延缓胃排空和降低食欲来达到降低血糖和减轻体重的效果。
GLP-2则主要作用于肠道，促进营养物质吸收、增加肠道的血液供应和促进肠道细胞的增殖，功能为改善肠道屏障功能，减少炎症反应。
两者对血糖的影响正好完全相反，那用于减重，两者是否也会相互影响？
考虑到GLP-2在改善肠道完整性方面的作用可能对整体代谢有益，双方在人体内可协同工作，做到即要减重，又要保护肠道，提高安全性的同时，达到更全面的代谢改善。
想法不错，可12周4%左右的减重效果，确实毫无市场竞争力。
诺和诺德的口服GLP-1受体和胰淀素受体的长效共激动剂amycretin，在1期临床中，受试者 12 周后体重下降了 13.1%，而安慰组仅下降了 1.1%。
Viking的口服GLP-1/GIP双重激动剂VK2735在治疗13周时，15mg剂量组体重下降了14.7%，而安慰组仅为下降了1.7%。
更优的疗效，还是口服剂型，Zealand又当如何应对？希望后续13mg剂量组可以给同行们带来一点点震撼。
当然，dapiglutide的核心竞争力，应该是独特的机制下，带来的更优安全性与胃肠道保护。毕竟长期用药，安全性不容小觑。
Zealand成立于1998年，总部位于丹麦哥本哈根，与诺和诺德比邻而居，两者相距仅几英里。
与老邻居一样，Zealand最初也做“降糖”，旗下首个上市产品就是GLP-1受体激动剂——利西拉来，2003年便将其授权给了赛诺菲。
2021年旗下新型人胰高血糖素类似物Dasiglucagon在美上市，用于治疗6岁及以上糖尿病患者的严重低血糖，为此Zealand还开发了自动注射器HypoPal以便患者自我给药，可在室温储存。
其中，Zealand与BI共同开发的GCG/GLP-1双受体激动剂Survodutide，为投资人提供了极大的想象空间。
去年6月，这两家公司报告的II期数据显示，在不伴有2型糖尿病的肥胖患者中，4.8mg剂量的survodutide在46周后实现了近19%的体重减轻。
今年2月，两家公司又宣布survodutide在治疗MASH的2期临床试验中取得积极结果，在接受治疗48周后，相比安慰剂（18.2%），高达83%接受survodutide治疗的MASH成人患者取得了具有统计学意义的改善（p＜0.0001）。
截止2024年第一季度，Zealand已实现了85%的股价涨幅。
如此看来，仅3%的股价变动对于Zealand无足轻重。可GLP-1/GLP-2双靶点的机制能否可行，对业内是否具有借鉴意义，这点很重要。
目前，基于GLP-1的研发炙手可热，像GLP-1/GCG、GLP-1/GIP、GLP-1/GCG/GIP，口服剂型，都有药企扎堆开发。
而GLP-2主要开发的适应症为短肠综合症（罕见病）和胃肠道疾病，相关研究较少，据智慧芽统计，目前全球靶向 GLP-2R 的新药管线仅有 22个。
今年2月，Ironwood Pharmaceuticals还因为旗下GLP-2类似物Apraglutide在用于短肠综合征（SBS）的治疗上，未达次要终点，股价暴跌40%。
而这款Apraglutide这是Ironwood斥资10亿美元的并购得来。如果GLP-1/GLP-2双靶点的机制可行，那么对相关药企是一次转型的机会，也是国内药企抢差异化的好机会。
参考资料：
1.Zealand官网
2.GLP-1/GLP-2双重受体激动剂仅减重4.3%（大药时记）
3.当一家Biotech“叫板”减肥巨头（同写意）
4.其他公开资料
封面图来源：pixabay
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