礼来的Donanemab（D药）在两次被FDA推迟批准之后，终于还是等到了FDA专家咨询委员会会议。这与业内普遍认为的顺利获批，不太一样，甚至差距很大。本次会议的主要内容是，讨论D药的安全性与获益情况。会议时间为美东时间的2024年6月10日，药时代计划于北京时间2024年6月10日的21:00，进行全程转播，敬请收看。点击预约，一起观看D药能否顺利通关？
在长达150页的会议简报中，专家咨询委员会将对以下4个问题进行讨论。
本次临床试验中，受试者Tau蛋白水平的前瞻性表征
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D药治疗持续时间的最佳时间
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D药的安全性，主要为死亡风险评估
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注：本次讨论主要基于D药的三期临床试验（ TRAILBLAZER-ALZ 2，简报中称AACI研究），下文将对FDA提出的三大质疑进行会前分析。
礼来选择将阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）作为AACI研究主要终点，而非此前L药获批使用的临床痴呆症评分总表（CDR-SB，也是FDA常用的标准审评工具）。
在AACI研究中，礼来将CDR-SB量表作为次要终点参考。
有趣的是，当随访时间为76周时，D药iADRS评分下降速度为22%，不及CDR-SB评分下的27%。
在AACI研究中，受试者人群需通过PET扫描发现脑淀粉样蛋白阳性才可入组。
礼来将入组人群根据低中度Tau蛋白水平与高度Tau蛋白水平进行分层。因此，此次研究并未纳入阴性及低度Tau蛋白水平患者。
但Tau蛋白水平与AD疾病进展存在关联性，那么是否会影响D药对早期AD适应症的批准？
对此，礼来在一项拓展研究中，仅根据淀粉样蛋白病理确认纳入患者1053人,其中包括阴性或Tau蛋白水平极低的患者250人。
结果显示，该亚组的治疗效果与其余亚组类似，甚至在多个生物标志物中表现更好。
在中低Tau亚组与高Tau亚组中，中低Tau亚组展现出了更优疗效（36% vs 21%），但两者从安慰剂的绝对差异上两组结果相似（-0.67 vs -0.69）。这表明，D药在用于重度AD也可获益。
因此，礼来并未建议将PET扫描纳入处方信息，公司认为无论Tau蛋白水平如何，D药均有望获益。
这里的剂量问题指的是，AACI试验设计中的限时治疗方案。即患者可以根据淀粉样蛋白斑块的评估结果完成治疗，如果受试者的淀粉样蛋白水平降低至一定阈值，便可换用安慰剂。
在该研究中，停药患者比例会随着时间的推移而上升。分别在第24周、第52周和第76周时，有17%、42%和60%的患者达到了这一阈值。
FDA的顾虑在于，当患者停药后，是否会对现有试验结果带来不利影响？
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近一半的患者在第52周时达到了与治疗相关的淀粉样蛋白清除
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治疗完成后，淀粉样蛋白的重新累积速度缓慢，每年为2.8个Centiloids（CL），且在6个月完成治疗后的12个月内没有出现淀粉样斑块的反弹现象
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在实现早期治疗相关淀粉样蛋白清除的患者中（即在6或12个月转为安慰剂的患者），观察到了18个月时的显著疗效。
即使停止治疗后，药物效果的持续扩大也表现明显。如下图在52周、64周和72周转为安慰剂组的患者中，D药与安慰剂之间CDR-SB数值差异仍在不断增加。
实际上，关于证明限时治疗最有效的方案是，在连续治疗组和有限治疗组之间随机分配患者，以量化限时给药方案的效果。但考虑这类研究过于困难，难以实现。
AD药物的安全性，一直是FDA最关心的问题。在简报中，FDA将AACI与二期研究AACG研究合并为（Dona-PC），评估其综合安慰剂对照分析。
数据显示，D药组TEAE发生率为89%，安慰剂组TEAE发生率为83%。
其中，水肿/积液（ ARIA-E，24%）、出血/含铁血黄素沉积 （ARIA-H，18%）是最常见的AE，且大部分患者影响学分析为轻，中度。这一数值几乎是L药的两倍。
Dona-PC整体严重不良事件（如住院治疗）发生率约为2%，ARIA-E发生率为1.5%，ARIA-H为0.4%。
截止2024年5月9日，从第一剂量到治疗76周期间，包括退出治疗的患者。D药组死亡病例20起，安慰剂组死亡病例17起。
在D药组死亡病例中，有三起明确与ARIA相关，其余17例是非ARIA死亡，这一数值与安慰剂组相同。
那么，如果D药最终上市，是否要附加ARIA相关的黑框警告？
礼来对具体死亡事件做了回顾性分析，发现非ARIA相关死亡事件的类型、事件、频率或性质之间均无潜在趋势。
使用Kaplan-Meier曲线估计了76周时的累计死亡发生率，Cox比例风险模型显示，对于所有报告的死亡，风险比（95%置信区间）为1.2（0.63-2.33），而对于非ARIA相关死亡，风险比为1.0（0.52-2.02）。
这意味着，除了与ARIA相关的3例死亡外，没有证据表明D药会增加死亡风险或导致额外死亡。
需要注意的是，该分析存在局限性，包括AACI治疗总人群中仍有10%的信息缺失。
在简报正文末尾，FDA就D药的安全性有以下描述，“可以通过适当的标签管理和批准后的进一步研究来应对。”并相应提出了3个获批后的安全性研究方案。
不难看出，专家咨询会对D药的最终审批态度相对积极。
具体结果如何，我们将于2024年6月10日21:00，在药时代直播间，一起见证！
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