止步II期临床？命途多舛的 “Wee 1”

ORR高达100%！这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

近日，据报道，在两名受试者死亡后，FDA停止了Zentalis公司包括ZN-c3-001、Denali、TETON在内的三项研究。

受此消息影响，Zentalis股价在周二的盘前交易中暴跌约30%。同时，包括Wedbush的分析师Robert Driscoll、奥本海默（Oppenheimer）分析师Matthew Biegler、富国银行、Stifel、HC Wainwright、摩根士丹利、Jefferies均下调了对Zentalis评级。

事件全貌

被FDA叫停临床研究的药物是Zentalis的一款Wee1抑制剂——Azenosertib。

简单介绍一下Wee1。

Wee1是DNA损伤修复通路中重要的调控激酶，属于Wee蛋白激酶家族，在多种肿瘤细胞中高度表达。研究发现，当Wee1激酶被抑制时，肿瘤细胞细胞周期进程加速，DNA损伤持续累积，最终细胞分裂受阻，进一步导致肿瘤细胞凋亡。

图片来源：Zentalis官网

Wee1抑制剂是继PARP抑制剂在临床获得成功后，DNA损伤修复通路中的又一热门靶点，具有开发成为新一代靶向疗法的潜力。同时，除单药治疗外，Wee1抑制剂还在联合用药展现出了良好前景，比如与放化疗、ATR抑制剂、免疫治疗药物等联合用于多种肿瘤的治疗。

根据Zentalis官网信息，三项被FDA停止的研究分别为：

1）TETON：Azenosertib单药治疗子宫浆液性癌（ Uterine Serous Carcinoma，USC）的研究；

2）Denali：Azenosertib单药治疗高级别浆液性卵巢癌（Cyclin E1 Driven High Grade Serous Ovarian Cancer）的研究；

3）ZN-c3-001：Azenosertib单药治疗实体瘤。

不难看出，此次被FDA叫停的三项研究均属于WEE1抑制剂单药治疗方案。在半个月前的ASCO年会上，Zentalis CEO Kimberly Blackwell博士曾表明，在近一两年将得出关于azenosertib单一疗法的活性、安全性及有效性相关数据。

而在试验被FDA叫停后，Zentalis也迅速发布了回应公告。其中，Blackwell博士提到：“患者安全是首要任务，在临床试验中发生的任何死亡事件都是不幸的。公司正在与FDA密切合作，以尽快解决部分临床搁置问题。”

但是，如果抱着最坏的预期来看这件事，即最终Zentalis的三项研究经协调，仍被FDA认为风险大，应该停止。那么这就意味着，Zentalis管线中针对Azenosertib的单药治疗研究几乎将全军覆没。

目前，从Zentalis管线来看，除了上述三项已“危”的单药临床研究，目前Zentalis关于这款WEE1抑制剂仍有多项联合疗法在研。其中，包括与PARP抑制剂联用治疗PARP耐药的卵巢癌的MAMMOTH研究、与化疗联用治疗卵巢癌的研究及与吉西他滨联用治疗成人/儿童复发难治性骨肉瘤的研究等。

图片来源：Zentalis官网

值得注意的是，包括GSK和辉瑞都曾前后与Zentalis达成合作，就Azenosertib进行肿瘤相关研究，均为联合用药，不受此次事件影响。

另外，在今年5月发布的Q1财报中，Zentalis曾对Azenosertib的首个新药申请（NDA）作出预测。据披露，其有可能在2026年提交首个针对Azenosertib的新药上市申请，并透露这份申请将与“妇科恶性肿瘤”治疗有关。

Wee1赛道全景

如果Zentalis在其Q1公告中提到的消息确定能落实执行，那么就像这家公司公开展示在其官网的信息一样，Azenosertib将有望赛道第一。

图片来源：Zentalis官网

但是，如果各位读者对这个靶点有所了解的话，应该知道WEE1抑制剂赛道中最早被媒体关注到的，其实是阿斯利康。2013年9月，阿斯利康跟默沙东达成协议，阿斯利康将获得默沙东的一项已经进行到 IIa期临床Wee1抑制剂的全球权益。

图片来源：阿斯利康官网

目前，根据智慧芽数据库信息，布局Wee1赛道的企业并不多，进入II期临床阶段的管线除了Zentalis的Azenosertib，还有阿斯利康的Adavosertib，以及石家庄智康弘仁新药开发有限公司的SC-0191。

单看国内药企，除了智康弘仁，南京英派药业（I期），首药控股（I期），上海迪诺（临床前），上海医药集团（临床前）等也均有相关布局。

小结

从智慧芽数据库信息得知，在研的靶向Wee1的产品大部分均为小分子化药。现如今，在肿瘤领域已经出现CAR-T、基因疗法等更前沿上市产品时，用于肿瘤治疗的小分子化药热度似乎不如以前。

早前，因IRA法案中对生物制剂与小分子化药在保护期方面的区别对待，就有一部分声音表示，这将让企业考虑到成本问题而“抛弃”小分子项目转投生物制剂。

但其实在真实世界中小分子化药在肿瘤治疗中仍占据很大比例。其中原因直指患者端的支付能力。

就在近日，国际骨髓瘤基金会领导的改善癌症护理准入联盟（CIACC）的一场国会简报会就“我有保险，为什么却负担不起口服抗癌药物？”开展了相关讨论。

会议上，来自患者方的Tony Newberne分享道：“为了活下去，我支付了3000美元，但我知道我没有长期负担这笔钱的能力。”

此次会议在《癌症药物平价法案》基础上展开，该法案旨在确保口服和静脉化疗的更广泛的覆盖率。

参考资料：

1.”I Have Insurance, Why Can’t I Afford My Oral Anticancer Medications?” International Myeloma Foundation Highlights the Urgent Need for Cancer Drug Parity Act at Congressional Briefing

2.各公司官网

3.其他公开资料

封面图来源：Pixabay

止步II期临床？命途多舛的 “Wee 1”