一年少打300多针！全球首款胰岛素周制剂在华获批

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ORR高达100%！这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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一年少打300多针！全球首款胰岛素周制剂在华获批
胰岛素周制剂，意味着什么？

对患者而言，最直观的感受就是“可以少打针”。保守估计，胰岛素周制剂可将全年基础胰岛素注射次数从365次降低至52次，一年便可少打300多针，极大减轻了患者负担。

2024年6月24日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了诺和诺德依柯胰岛素注射液（商品名：诺和期®）的上市申请，用于治疗成人2型糖尿病患者。（见图1）

一年少打300多针！全球首款胰岛素周制剂在华获批

图1：诺和期®获批上市（图片来源：NMPA官网）

诺和期®是截止目前全球首个且唯一获批的胰岛素周制剂，通过替换长链脂肪酸和氨基酸，使其能够高效可逆地结合白蛋白，从而将半衰期延长至196小时，实现一周仅需一针的给药频率。

“一针一周”，不仅标志着全球胰岛素周制剂治疗时代的开启，还意味着对当前胰岛素治疗困境的破冰。

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胰岛素治疗困境
一直以来，胰岛素作为糖尿病治疗的基石性药物，其重要性不言而喻。尤其是在面对1型糖尿病及口服药物疗效不佳等复杂情况时，胰岛素治疗就是实现快速控制血糖的“最后一道防线”。
即便近年来出现了SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂等新型降糖药物，胰岛素的地位依然稳固。
然而，玉无完玉。胰岛素在实际运用中，患者常会因注射恐惧、临床惰性等因素，最终导致延迟治疗。
一项纳入500例患者，200名内分泌医生，100名护士的横断面调查研究显示[1]，无论对于患者还是医务人员，注射相关问题都是起始胰岛素治疗的最常见临床负担。（见图2）

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图2：该试验评估了注射降糖疗法在患者关注、患者满意度、需要改进的地方及培训负担方面未满足的临床需求
根据第十版IDF糖尿病地图显示，我国成人糖尿病患者人数已居世界各国之首，高达1.4亿[2]。然而血糖控制达标的患者仅占16.5%[3]，这一部分原因是由于对糖尿病和胰岛素的错误认知，另一部分原因则与胰岛素治疗下的低依从性密切相关。
鉴于注射方式带来的不便，探寻新型给药路径自然而然便成为了科研前沿的焦点，即新型胰岛素主要研发方向之一。（见图3）

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图3：新型胰岛素的六大研发方向
可遗憾的是，在新型胰岛素中，口服胰岛素面临极端pH条件下失活、酶促降解和渗透性不足的挑战，难以跨越胃酸、肠粘膜屏障，且生物利用度较低[4]。
而吸入式胰岛素也显露出黏膜纤毛清除效应活跃、大分子穿透能力差等局限性[5]，新型给药途径目前仍需大量时间探索和临床积累。
如此困境下，延长胰岛素作用时间，减少注射频率不失为另一条破解之道。而诺和期®的获批，恰是对这一思路的成功实践，为患者提供了更为高效、便捷的治疗选择。

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长效问题解决后，稳定性呢？
针对诺和期®的开发，诺和诺德启动了6项3期ONWARDS系列研究，其中ONWARDS 1～5研究分别针对初治与既往使用胰岛素的2型糖尿病患者（见图4），ONWARDS 6研究则针对1型糖尿病患者。目前所有研究均已完成，且全部达到了主要临床终点[6]。

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图4：ONWARDS 1～5研究：HbA1c达标率和安全达标率
在今年的ADA大会上，诺和诺德对ONWARDS 1～5研究进行了详尽的事后分析，探索了包括不同年龄段、体力活动（PA）相关低血糖的发生概率、不同族裔和种族、GLP-1RA使用情况、肾功能状态等不同层次的患者亚组在内的一系列复杂变量[7]。
分析总结得出，诺和期®在对比每日给药的基础胰岛素（OD对照）时，其显著的治疗效果和较低的低血糖发生风险，具有高度的一致性和普遍适用性。
总体而言，诺和期®的疗效与安全性不受患者年龄、种族背景、是否合用GLP-1RA治疗、或是肾功能状态的影响，有力证明了该药物在多样患者群体中的稳定性。
而“稳定”，就是诺和期®最重要的“必杀技”。一是药物持续释放的稳定，二是面对患者多样性时的疗效稳定。
首先是药物持续释放的稳定。
一项开放标签、多剂量的1期药理学研究显示[8]，在药代动力学（PK）方面，诺和期®通过每周一次给药方案，患者在连续给药3至4周后可达到稳定的血药浓度平台期。值得一提的是，当首次剂量提升50%可加速稳态形成，患者只需2至3周便可达到稳态。（见图5）

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图5：诺和期®达到稳态的时间
至于药效动力学（PD）方面，诺和期®在达稳态时降糖疗效日间分布接近平均（每日葡萄糖输注率曲线下面积占比为12.0%~16.1%），即血糖控制作用在全天分布均匀。（见图6）

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图6：诺和期®达到稳态时的降糖疗效分布
诺和诺德大中国区医药质量部企业副总裁张克洲认为，胰岛素周制剂的意义并非简单的拉长周期，而是“模拟人体自身胰岛素的分泌状态”，持续且稳定的控糖恰好是诺和期®的特点之一。
其次是面对患者多样性时的疗效稳定。
在ONWARDS系列研究中，有一项研究尤为瞩目，它也是此次诺和期®在华获批的关键证据之一，ONWARDS 3。
这项研究共入组588例T2DM患者，其中，来自中国（大陆13个研究中心和台湾5个研究中心）的患者共145例，构成了研究中最大的患者群体[9]。
基于中国患者的高比例基数，诺和诺德对ONWARDS 3中国亚组进行了事后分析，旨在进一步确证在起始胰岛素治疗的中国2型糖尿病患者中，每周一次诺和期®相较于每日一次德谷胰岛素在控糖疗效与安全性的优势[10]。
分析结果印证了主要终点的一贯性，即第26周时与德谷胰岛素相比，诺和期®促使HbA1c水平显著降低，差异值为-0.28%（95%置信区间-0.5至-0.05），统计学意义显著（P=0.0152）。（见图7）

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图7：主要终点（HbA1c自基线至26周的变化）
在次要终点上，诺和期®与德谷胰岛素在降低空腹血糖（FPG）方面效果相当，差异微乎其微（ETD为-0.03mmol/L，95%CI-0.55至0.48），P值显示无显著差异（P=0.8965），且两组患者的空腹血糖随访期间的平均变化趋势相似。（见图8）

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图8：FPG和平均空腹SMPG自基线至第26周的变化
在安全性终点上，诺和期®与德谷胰岛素的2级或3级低血糖事件发生率无显著差异，估计率比为1.34（95%CI 0.25,7.27），P值同样表明无统计学意义（P=0.7331），且两组均未报告严重低血糖事件。
长期以来，基础胰岛素的研发导向始终围绕“更平缓、更持久、更安全”的目标前进，而诺和期®的上市，不仅是对该目标的显著提升，更是开启了糖尿病治疗的新篇章。

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获批背后的大“彩蛋”
在诺和期®获批的背后，还有一个“大彩蛋”。
即，诺和期®是诺和诺德“中国同创”项目的首个落地成果。首次实现在中国、欧盟和美国同步开展临床试验，同步递交上市申请，欧盟获批仅1个月后就在中国获批，并提前于FDA获批，实现了全球同步获批。让中国患者更早获益于全球创新药。
“中国同创”计划启动于2020年，诺和诺德矢志在2025年后，实现90%以上的全球创新药在中国同步提交审批。这在以往，可是中国医药行业难以触及的梦想。
在中国加入ICH之前的很长一段时间里，不说同步研发，仅是想要实现进口药物的同步引进，都是困难重重。
受制于当时政策划定的红线，包括必须在海外进入二期临床后方能在中国开展国际多中心研究，海外批准后方可提交国内上市申请，以及国际多中心试验完成后还需重新申报临床，这一系列繁复的“三报三批”流程，导致了新药境内外上市的时间差，一度长达5年以上。
面对“重重阻碍”，中国医药改革迅猛且高效，自2015年起逐步废除不合理审评程序，强化政策引导，特别是随着2023年《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》的发布，审批流程显著提速，为诺和期®实现全球同步研发与上市铺就了夯实的政策基石。
此外，本土创新能力和丰富的临床资源也为“中国同创”计划的成功实施添砖加瓦。
ONWARDS 3研究的主要研究者母义明教授分享了研究过程中遭遇的艰辛，“尤其是研究的实施阶段，2021年3月至2022年6月，恰逢新冠疫情流行，中国研究者积极克服疫情所导致的各种难以想象的困难，使得试验能顺利推进。”
30多年前，潘长玉教授等糖尿病领域的前辈，开启了内分泌领域中国临床研究的新纪元。如今，接力棒已传递给了更多科研人员手中。
诺和期®的获批，不仅仅是诺和诺德“中国同创”计划结出的首个硕果，标志着跨国药企与本土创新生态深度融合的里程碑；
也是我国医疗改革深化进程中，推动医药创新与国际接轨、加速新药上市审批制度改革成效的集中体现；
更是广大中国糖尿病患者迈向更加高效、便捷治疗新时代的象征。

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结语
自1921年胰岛素被首次发现至今，已有百年历史。
历经世纪更迭，胰岛素从最初的动物源形态，逐步演进至人胰岛素、合成胰岛素、胰岛素类似物，直至今日的新型胰岛素革命。
可以说，每一次胰岛素的迭代，都深刻推动了糖尿病治疗理念与实践的飞跃。
从单一的血糖控制目标，扩展至注重心血管健康与长期生存质量的综合考量，最终迈入以患者为中心，多维度综合管理的的新纪元，诺和诺德一直在为之努力。
就在今年1月，诺和诺德公布了诺和期®联用司美格鲁肽周制剂（700U/2毫克/毫升）组合IcoSema的三期COMBINE研究结果。
结果显示，在679名使用每日一次基础胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者中，每周一次的IcoSema与每日注射一次的甘精胰岛素 U10和门冬胰岛素（每日餐时注射2～4次）相比，在降低HbA1c上显示具非劣效性[11]。
此外，诺和诺德旗下亦有多款新一代胰岛素，包含Tresiba、Xultophy、Ryzodeg、Fiasp。
“驱动改变，为世代健康”，相信未来，会有更多慢病领域的患者从不断改变中获益。
封面图来源：Pixabay

参考资料：

[1]Chen T, et al.  Clin Ther. 2020 Aug;42(8):1549-1563.

[2]2021 IDF 糖尿病地图; IDF Diabetes Atlas 2021

[3]Wang L, et al. JAMA. 2021, 326(24):2498-2506.

[4]Xiao Y,et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Nov 2;59(45):19787-19795.

[5]Cernea S, Raz I.Am J Ther. 2020 JanFeb;27(1)e121-e132.

[6]Q1-2023-investor-presentation.pdf. Retrieved May 4, 2023, From

[7]【2024 ADA Abstracts】胰岛素最新研究进展（诺和诺德医学资讯）

[8]Pieber TR, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Dec ; 25(12):3716-3723

[9]Once-Weekly Insulin Icodec vs Once-Daily Insulin Degludec in Adults With Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial

[10]【胰岛素周制剂】 胰岛素周制剂首个中国人群数据——ONWARDS 3研究事后分析亮相CSE 2023（诺和诺德医学资讯）

[11]https://www.novonordisk.com.cn/content/dam/nncorp/cn/zh_cn/ir-materials/pdfs/2024/2024010901.pdf

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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